NERINE reveals rare variant associations in gene networks across phenotypes and implicates an SNCA-PRL-LRRK2 subnetwork in Parkinson’s disease
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Le résumé fourni par la source
Studying the genetic basis of human phenotypes involves two primary strategies. Model-system experiments generate interpretable gene networks but do not establish relevance to human disease. In contrast, statistical genetics identifies variant- and gene-level associations but cannot test mechanistic models. Here, we bridge these approaches by introducing NERINE, a hierarchical model-based rare variant association test that incorporates gene network topology while remaining robust to network inaccuracies. NERINE supports analysis of networks from established pathway databases and model-system screens. A comprehensive search across pathway databases reveals associations for breast cancer, cardiovascular diseases, and type 2 diabetes not detected by single-gene tests. Applied to experimental screen-derived networks in Parkinson's disease (PD), NERINE highlights autophagy-, vesicle-trafficking-, and protein-homeostasis-related gene modules. Genome-scale CRISPR interference (CRISPRi) screening in human neurons and NERINE converge on PRL, revealing an intraneuronal α-synuclein/prolactin stress response that may impact resilience to PD.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- NERINE reveals rare variant associations in gene networks across phenotypes and implicates an SNCA-PRL-LRRK2 subnetwork in Parkinson’s disease
- Date Crossref
- 01/07/2026
- Éditeur
- Elsevier BV
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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Brigham and Women's Hospital Department of Biomedical Informatics pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Kettering University pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Massachusetts General Hospital Department of Neurology pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Broad Institute pays non établi dans la noticeOrganisation à but non lucratif
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Washington University in St. Louis pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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University of Pennsylvania Department of Pathology and Laboratory Medicine pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Harvard Stem Cell Institute pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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American Parkinson's Disease Association Center for Advanced Research Department of Biomedical Informatics pays non établi dans la noticeOrganisation à but non lucratif
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Sloan-Kettering Institute for Cancer Research The Center for Stem Cell Biology pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Washington University School of Medicine John T. Milliken Department of Medicine pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
Department of Biomedical Informatics — Brigham and Women's Hospital, Kettering University et Department of Neurology — Massachusetts General Hospital, avec 7 autres affiliations.
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