Pathological disruption of CELF2 shuttling causes neuronal hyperactivity, learning deficits, and seizures
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Le résumé fourni par la source
De novo heterozygous variants in CUGBP Elav-like family member 2 (CELF2) have recently been associated with a rare neurodevelopmental disorder, yet the mechanisms linking specific variants to distinct clinical phenotypes remain poorly understood. Here, we reported a cohort of 18 individuals and provided evidence that variants causing CELF2 mislocalization, but not protein-null variants, were associated with seizures. Using proband-derived human cortical neurons and transgenic mouse models, we demonstrated that CELF2 underwent activity-dependent nucleocytoplasmic shuttling in excitatory neurons and that its cytoplasmic retention caused neuronal hyperactivity, elevated seizure susceptibility, and learning and memory deficits. We further found that cytoplasmic CELF2 regulated mRNAs critical for synaptic function and neuronal excitability and implicated in epileptic seizures and intellectual disability. Drug screening further identified AKT signaling as a key regulator of CELF2 nucleocytoplasmic shuttling and a candidate target for reversing neuronal hyperactivity. Together, our findings expand the clinical and genetic spectrum of CELF2-related neurodevelopmental disorders and establish a variant-specific mechanism that links CELF2 mislocalization to neuronal hyperactivity, seizures, and cognitive impairment.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- Pathological disruption of CELF2 shuttling causes neuronal hyperactivity, learning deficits, and seizures
- Date Crossref
- 11/06/2026
- Éditeur
- American Society for Clinical Investigation
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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University of Calgary Annie Charbonneau Cancer Institute pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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University of Alberta Department of Medical Genetics pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Cuban Neuroscience Center pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Alberta Children's Hospital pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Chongqing Medical University pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Centre Hospitalier Universitaire de Rennes pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Sorbonne Université pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Pitié-Salpêtrière Hospital Department of Genetics pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Universitätsklinikum Erlangen pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Medizinische Hochschule Hannover pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Centre Hospitalier Universitaire de Caen Normandie Service de Génétique pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
Annie Charbonneau Cancer Institute — University of Calgary, Department of Medical Genetics — University of Alberta et Cuban Neuroscience Center, avec 9 autres affiliations.
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