Phenotypic Refinement of ESAM ‐Related Tight‐Junctionopathy: Novel Genetic and Ocular Findings and Literature Review
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BACKGROUND: Endothelial cell-selective adhesion molecule (ESAM) is a tight junction protein essential for blood-brain barrier integrity and angiogenesis. Bi-allelic loss-of-function variants in ESAM cause NEDIHSS ("Neurodevelopmental disorder with intracranial hemorrhage, seizures, and spasticity"), a neurodevelopmental/neurovascular disorder with antenatal/neonatal onset, characterized by global developmental delay/intellectual disability (GDD/ID), epilepsy, spasticity, ventriculomegaly, and intracranial hemorrhages. Ocular involvement, particularly retinal vascular anomalies, has been variably reported. METHODS: A multidisciplinary team of pediatric neurologists, ophthalmologists, and clinical geneticists evaluated the proband through clinical assessment, neuro/ocular imaging, and whole-exome sequencing. RESULTS: We describe a 3-year-old male from consanguineous Albanian parents carrying a novel homozygous splice-site ESAM variant (c.70+1G>T). He presented with GDD, seizures, and brain imaging abnormalities consistent with NEDIHSS. Remarkably, bilateral optic nerve hypoplasia, esotropia, retinal detachment, absent electroretinogram response, and structural eye anomalies, including left eyeball hypoplasia and iris displacement, were observed. Review of our and previous cases indicates that 45% (10/22) of NEDIHSS individuals present ocular manifestations, mainly retinal vascular defects, reinforcing the emerging role of ESAM in retinal endothelial integrity. CONCLUSIONS: This case broadens the mutational and clinical spectrum of ESAM-related disease, underscores the need for detailed ocular evaluations in NEDIHSS, and supports inclusion of retinal anomalies within its core phenotype.
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- Titre Crossref
- Phenotypic Refinement of <scp> <i>ESAM</i> </scp> ‐Related Tight‐Junctionopathy: Novel Genetic and Ocular Findings and Literature Review
- Date Crossref
- 01/06/2026
- Éditeur
- Wiley
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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University of Pavia Department of Molecular Medicine pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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University of Pisa pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Fondazione Stella Maris pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Azienda Socio Sanitaria Territoriale Grande Ospedale Metropolitano Niguarda pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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ERN EYE pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Foundation Center pays non établi dans la noticeOrganisation à but non lucratif
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Urology Foundation pays non établi dans la noticeOrganisation à but non lucratif
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Department of Developmental Neuroscience IRCCS Stella Maris Foundation Pisa Italy pays non établi dans la noticeOrganisation à but non lucratif
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Developmental Neuro‐Ophthalmology Unit IRCCS Mondino Foundation Pavia Italy pays non établi dans la noticeOrganisation à but non lucratif
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European Reference Network on Eye Diseases (ERN‐EYE) pays non établi dans la noticeInstitution
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Pediatric Ophthalmology Unit ASST Grande Ospedale Metropolitano Niguarda Milan Italy pays non établi dans la noticeInstitution
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Unit of Neurogenetics IRCCS Mondino Foundation Pavia Italy pays non établi dans la noticeOrganisation à but non lucratif
Department of Molecular Medicine — University of Pavia, University of Pisa et Fondazione Stella Maris, avec 9 autres affiliations.
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