Modulation of CD123 CAR T-cell functionality

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Les CAR-T (Chimeric Antigen Receptor T-cell) constituent une approche innovante ayant montré de bons résultats dans la prise en charge des patients atteints d’hémopathies malignes. Les leucémies dérivées des cellules dendritiques plasmocytoïdes (LpDC) sont des leucémies rares et agressives au mauvais pronostic. Elles sont caractérisées par une forte expression de CD123 sur l’ensemble des cellules leucémiques, faisant de CD123 une cible thérapeutique pertinente. Un CAR-T de troisième génération (CD28-4-1BB-CD3ζ) ciblant CD123, surnommé CAR123, a été développé au sein de l’équipe de la Professeure Garnache-Ottou pour ces leucémies ainsi que les leucémies aigües myéloïdes (LAM) dont environ 80% expriment CD123.Les cellules endothéliales expriment faiblement CD123, et l’environnement pro-inflammatoire produit par les CAR-T peut en augmenter légèrement l’expression. Elles pourraient alors devenir des cibles du CAR123, entrainant des toxicités « on-target/off-tumor », et potentiellement un syndrome de fuite capillaire. A cela pourrait s’ajouter d’autres toxicités associées à la création d’un environnement inflammatoire excessif par les CAR-T. L’objectif du premier projet a été d’évaluer une stratégie de contrôle du CAR123, pour prévenir ou contrôler ces toxicités potentielles. Nous avons évalué la capacité d’inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK), le dasatinib et le ponatinib, à inhiber la fonctionnalité du CAR123. Ces deux ITK ont été sélectionnés pour leur capacité à inhiber des kinases clés de la signalisation du CAR. Les deux ITK inhibent la fonctionnalité du CAR123 (sécrétion cytokinique, dégranulation, cytotoxicité) lorsqu’il est mis en contact avec les lignées cellulaires CAL-1 (LpDC) et de SKM-1 (LAM). L’inhibition de la cytotoxicité est réversible après élimination du dasatinib. A faible concentration, le dasatinib inhibe la sécrétion de TNF-α et d’IFN-γ tout en conservant en grande partie la cytotoxicité contre les lignées leucémiques. Un modèle de co-culture permettant l’évaluation en temps réel de la cytotoxicité sur cellules endothéliales par microscopie a alors été développé. A faible dose, le dasatinib protège la lignée endothéliale HMEC-1 des toxicités « on-target/off-tumor » du CAR123, tout en préservant partiellement la cytotoxicité contre CAL-1. A forte dose, le dasatinib inhibe complètement la cytotoxicité du CAR123, que ce soit contre CAL-1 ou contre HMEC-1. Ces données indiquent que le dasatinib pourrait être utilisé pour prévenir ou contrôler les toxicités potentielles du CAR123.La persistance limitée des CAR-T chez les patients constitue une des principales limites réduisant l’efficacité thérapeutique dans les hémopathies malignes. Une stratégie d’optimisation consiste à leur faire exprimer un second transgène codant pour un récepteur améliorant leur propriétés. Les lymphocytes T exprimant le récepteur CX3CR1 ont été décrits comme présentant une meilleure fonctionnalité, une persistance accrue et sont associés à un meilleur pronostic chez les patients traités par immunothérapie. En s’appuyant sur l’expertise du Dr Romain Loyon concernant CX3CR1 dans les tumeurs solides, l’objectif du second projet a été d’optimiser le CAR123 par co-expression de CX3CR1.

Ce résumé expose les affirmations des auteurs. BNTIC ne l’interprète pas comme une validation indépendante des résultats.