Discovery of small-molecule AR-V7 inhibitor for castration-resistant prostate cancer
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Le cancer de la prostate résistant à la castration (CRPC) est une forme récidivante du cancer de la prostate des thérapies initiales de privation d'androgènes (ADT), sa progression manifeste une activité de signalisation des récepteurs aux androgènes (AR) réactivée malgré le niveau de castration des androgènes. Lorsque le CPRC se développe, l'ADT de deuxième ligne est proposé aux patients pour rétablir le blocage de la signalisation AR, y compris l'abiratérone (Abi), inhibiteur de la biosynthèse des androgènes ; et les anti-androgènes, tels que l'enzalutamide (ENZ), qui entrent en compétition pour la poche de liaison aux androgènes dans le domaine de liaison au ligand AR (LBD). Cependant, la résistance survient presque toujours après une brève période de réponse, caractérisée par une augmentation du PSA comme signe d'une activité de signalisation AR restaurée. Les variantes d'épissage AR avec LBD tronqué, principalement, AR-V7 devient un pilote bien établi de la signalisation AR persistante dans le CRPC. Sur la base moléculaire, AR-V7 soutient la signalisation AR en tirant parti de la perte de LBD pour rester constitutivement actif et contourner tous les ADT actuellement disponibles. Du point de vue clinique, l'ARNm et la protéine AR-V7 ont tous deux été trouvés surexprimés chez les patients atteints de CPRC traités par Abi et ENZ et étaient prédictifs d'un résultat pire. Bien que de plus en plus de preuves aient mis en évidence l'urgence de l'inhibition de l'AR-V7, l'AR-V7 n'est toujours pas médicamenté.Dans le chapitre 1 de cette thèse, la première partie comprend un examen complet de l'épidémiologie du cancer de la prostate, de l'oncogenèse, du diagnostic, du paysage thérapeutique, de la résistance aux médicaments et des mécanismes de résistance correspondants. Dans la deuxième partie, j’ai discuté de la biologie de l'AR-V7 et de son rôle en tant que moteur de résistance dans le CRPC. Enfin, j’ai résumé les approches émergentes du ciblage AR-V7, passé en revue la littérature récente rapportant leur puissance dans les modèles précliniques et les essais cliniques.Le développement d'inhibiteurs chimiques contre l'AR-V7 en tant que thérapie CRPC a été l'objectif principal de mon doctorat. Les chapitres 2 et 3 nos deux manuscrits rapportent la découverte de deux nouvelles petites molécules SC428 et SC912, individuellement. SC428 et SC912 ont des échafaudages chimiques complètement différents et ciblent différentes régions du domaine AR N-terminal. Les deux composés ont puissamment inhibé la signalisation AR médiée par AR-V7 et ont démontré leur efficacité contre les modèles de CRPC in vitro et in vivo, suggérant leur potentiel thérapeutique pour surmonter la résistance aux médicaments dans le CRPC.On peut aussi s'interroger sur le potentiel des immunothérapies contre le cancer de la prostate. Donc, dans le chapitre 4, nous avons décrit l'avancement d'un projet parallèle au cours de mon doctorat. Étude, qui développe des agonistes STING à petites molécules pour stimuler l'immunité anticancéreuse. Nous avons découvert un composé à succès initial qui a activé STING et amélioré la génération de lymphocytes T spécifiques de l'antigène tumoral chez la souris
Ce résumé expose les affirmations des auteurs. BNTIC ne l’interprète pas comme une validation indépendante des résultats.