Kinetic Fingerprints as Mechanistic and Clinical Roadmaps Across KIT Activation States
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Abstract In cancer therapy, traditional approaches often overlook the dynamic nature of drug-target interactions. We introduce kinetic fingerprints as a mechanistically informative tool to guide kinase inhibitor design and predict clinical performance. Profiling 172 compounds across multiple KIT conformations, including the oncogenic D816V mutation, show that prolonged residence time determines therapeutic success, while mutations accelerating dissociation rates ( k off ) drive resistance, positioning k off as a robust predictor of clinical failure. Beyond efficacy and resistance, kinetic signatures map molecular behavior: fast-associating scaffolds engage readily populated KIT states, slow binders overcome conformational barriers like juxtamembrane repositioning, and extended residence times highlight ligands stabilizing regulatory elements (G-loop and regulatory spine). Kinetic profiling further unveils mechanisms invisible to conventional methods, such as drug-induced kinase degradation, and exposes selectivity dimensions beyond affinity: avapritinib exhibits durable KIT D816V engagement yet transient off-target binding. Our findings redefine the evaluation of KIT inhibitors, establishing a framework for rational, kinetics-guided drug discovery in KIT-driven cancers. Table of Contents Kinetic profiling of 172 compounds across KIT conformations—including D816V—reveals kinetic fingerprints that predict efficacy, selectivity, resistance, and inhibitors’ ability to stabilize key regulatory elements. Far from a secondary metric, binding kinetics provide mechanistic insights beyond affinity, offering a powerful framework for rational drug design in KIT-driven cancers.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- Kinetic Fingerprints as Mechanistic and Clinical Roadmaps Across KIT Activation States
- Date Crossref
- 21/05/2026
- Éditeur
- openRxiv
- Type
- posted-content
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Où se fait cette recherche
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Universidad Politécnica de Madrid pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Goethe University Frankfurt pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Centro de Investigación en Red en Enfermedades Cardiovasculares pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Centro de Investigación Biomédica en Red pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Spanish National Centre for Cardiovascular Research pays non établi dans la noticeInstitution
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School of Agricultural Department of Biotechnology-Plant Biology pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Enzymlogic. Qube Technology Park pays non établi dans la noticeInstitution
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Johann Wolfgang Goethe-University. Institute for Pharmaceutical Chemistry. pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Cardiovascular Proteomics Laboratory. pays non établi dans la noticeStructure de recherche
Universidad Politécnica de Madrid, Goethe University Frankfurt et Centro de Investigación en Red en Enfermedades Cardiovasculares, avec 6 autres affiliations.
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