Microglia - a key to central nervous system regeneration
Le résumé fourni par la source
Neuroinflammatoriske og neurodegenerative sygdomme såsom multipel sklerose (MS) og Alzheimers sygdom (AD) udgør en betydelig klinisk byrde, især hos ældre individer. I erkendelsen af aldring som en væsentlig risikofaktor for neurodegenerative og neuroinflammatoriske sygdomme samt evidens for, at hjernens makrofagfunktion aftager medalderen, er der blevet lagt stigende vægt på at forstå, hvordan hjernens residente makrofager, primært mikroglia, reagerer på miljømæssige og patologiske forandringer samt aldersrelateret funktionel tilbagegang. I denne afhandling blev to komplementære terapeutiske strategier til at genoprette eller modulere deres funktionelle kapacitet undersøgt. I det første eksperimentelle studium blev det terapeutiske potentiale af transplantation af neonatale mikroglia (NeoMG) samt administration af neonatalt secernerede faktorer til det aldrende eller syge centralnervesystem (CNS) undersøgt i modeller for neuroinflammatoriske og demyeliniserende tilstande samt med henblik på foryngelse af det aldrende CNS. Resultaterne viste, at transplantation af NeoMG til ældre mus førte til forbedret hukommelse. Når NeoMG blev transplanteret til cerebrospinalvæsken (CSF) hos mus med MS-lignende inflammatorisk eller demyeliniserende patologi, migrerede cellerne til læsionerne, lindrede sygdomssymptomer, modulerede inflammatoriske responser og fremmede remyelinisering. Behandling med NeoMG-konditioneret celledyrkningsmedium (NeoMG-CM) medførte tilsvarende gavnlige effekter. Proteom- og lipidom-analyser påviste berigelse af bioaktive faktorer involveret i modulering af inflammation, fremme af lipidmetabolisme og -transport, fjernelse af cellulært affald samt stimulering af membranreparation og myelinisering .Ekstracellulære vesikler (EVs) i NeoMG-CM viste sig at være potentielle kandidater til levering af terapeutiske faktorer. Det andet eksperimentelle studium var rettet mod aldersrelaterede mikrogliaforandringer i konteksten af Alzheimers sygdom (AD). Denne strategi omfattede farmakologisk depletering af vævsresidente makrofager (TRMs) i hjernen hos 5xFAD-mus, en model for AD, vedanvendelse af Colony-Stimulating Factor 1 Receptor (CSF1R)-hæmmeren PLX3397, efterfulgt af intracerebroventrikulær transplantation af CX3C-motiv kemokinreceptor 1 (CX3CR1)-positive navlesnors-(UC)-deriverede makrofager isoleret fra navlesnorsvæv, med eller uden samtidig injektion af makrofagkolonistimulerende faktor (M-CSF). Transplantation af UC-celler reducerede akkumuleringen af amyloid beta (Aβ)-plak, og behandling med UC-celler co-stimuleret med M-CSF forbedrede kognition og ændrede plakmorfologi. Dyr, der modtog UC-deriverede celler, med eller uden samtidig M-CSF-injektion, viste nedsat Iba1-ekspressioni hjerneparenkymet og i nærheden af Aβ-plak. Transkriptomisk karakterisering af UC-deriverede celler ved anvendelse af single-cell- og spatial RNA-sekventeringsteknikker indikerede perivaskulær lokalisering af UC-makrofager og afslørede transkriptionelle ligheder med mikroglia- og CNS-associerede makrofagforstadier fra blommesækken. Med fokus på tidligere uudforskede terapeutiske kilder, herunder NeoMG og faktorer i deres sekretom, belyser denne afhandling nye behandlingsstrategier målrettet alders- eller sygdomsrelateret mikroglial dysfunktion. Endvidere identificeres navlesnoren som en ny ekstraembryonal kilde til TRM’er med neuroregenerativt potentiale. Modulering af TRM’ers funktion gennem cellulær intervention eller manipulation af CNS’ mikromiljø repræsentereren lovende strategi til at genoprette neural funktion og udvikle nye neuroregenerative terapier.
Ce résumé expose les affirmations des auteurs. BNTIC ne l’interprète pas comme une validation indépendante des résultats.