Discovery of an efficacious 2-ethyl-4-phenylthiazole derivative against acute Chagas disease via multiparametric hit-to-lead optimization and in vivo efficacy
Rattachement africain : br, us. Niveau de preuve : code pays fourni par la source.
Le résumé fourni par la source
This work describes the hit-to-lead optimization of the 2-ethyl-4-phenylthiazole class against Trypanosoma cruzi, the causative agent of Chagas disease. Compound LC-6 (1), previously identified in silico and in vitro against epimastigotes, was confirmed here as an antichagasic hit due to its sub-micromolar potency against intracellular amastigotes. The ensuing structure-activity relationship identified five additional derivatives with promising activity against the Tulahuen strain, and subsequent assessment against strains from several Trypanosoma cruzi DTUs revealed that 1, 2 and 16 exerted nanomolar potency against the CL-Brener strain. The potency of these three compounds was complemented with a trypanocidal mechanism of action against the Dm28c-Luc and CL-Brener strains, highlighted by washout assays. However, assessing the pharmacokinetic profile of this series revealed a metabolic liability for 1 and most 2-ethyl-4-phenylthiazoles, despite an otherwise satisfactory ADME profile. Compound 2 was able to overcome this liability, displaying a sevenfold improvement in metabolic stability over 1. Therefore, 2 was selected for in vivo studies in a murine model of acute Chagas disease, in which it ultimately achieved an 84% reduction of the parasitemia in BALB/c mice. Thus, 2 was successfully identified as a new lead compound against Chagas disease.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- Discovery of an efficacious 2-ethyl-4-phenylthiazole derivative against acute Chagas disease via multiparametric hit-to-lead optimization and in vivo efficacy
- Date Crossref
- 01/09/2026
- Éditeur
- Elsevier BV
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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Universidade Federal de Uberlândia Instituto de Química pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Fundação Oswaldo Cruz pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Universidade de Brasília pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Universidade Federal de São Carlos pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Brazilian Society of Computational and Applied Mathematics pays non établi dans la noticeInstitution
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Instituto de Física de São Carlos pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Universidade Estadual de Maringá Laboratório de Biomoléculas e Espectrometria de Massas (LaBioMass) pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Universidade Federal de Minas Gerais Departamento de Bioquímica e Imunologia pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Morpho (United States) pays non établi dans la noticeEntreprise
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Universidade Federal de Goiás Laboratory of Cheminformatics (LCi) pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Universidade Federal de Juiz de Fora pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Instituto René Rachou Grupo Genômica Funcional de Parasitos pays non établi dans la noticeStructure de recherche
Instituto de Química — Universidade Federal de Uberlândia, Fundação Oswaldo Cruz et Universidade de Brasília, avec 9 autres affiliations.
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