DARPins as pan-reactivators of temperature-sensitive p53 cancer mutants
Rattachement africain : de, ca, ch, gb. Niveau de preuve : code pays fourni par la source.
Le résumé fourni par la source
The tumor suppressor p53 is the most frequently mutated protein in tumors and a target for drug development. More than 2000 cancer-associated p53 missense mutations have been reported, most of them located in the DNA-binding domain (DBD). Due to the low intrinsic thermostability of the latter, they often lead to unfolding at physiological temperature. Stabilizing the DBD with small molecules has been shown to be effective in reactivating the cavity-creating cancer mutant Y220C. Unfortunately, the majority of p53 mutants seem to lack druggable binding pockets for small molecules. Here we show that a designed ankyrin repeat protein (DARPin) that binds to the p53 DBD stabilizes temperature-sensitive (TS) p53 cancer mutants, thereby compensating for mutation-induced loss of stability. We determined high-resolution crystal structures of multiple DARPin-mutant p53 complexes, providing mechanistic insights into this mode of stabilization. Reporter gene assays across a comprehensive panel of cancer-associated mutants revealed reactivation of the majority of TS mutants, whereas DNA-contact mutants and those with local misfolding of the DNA-binding surface remained inactive, as expected. We demonstrate that this reactivation induces the transcription of canonical p53 target genes and elicits antiproliferative effects in cancer cell lines. A combination of this DARPin with an mRNA/lipid nanoparticle-based transfection approach may have the potential to reactivate most TS p53 mutants and resensitize cancer cells to chemotherapy.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- DARPins as pan-reactivators of temperature-sensitive p53 cancer mutants
- Date Crossref
- 28/04/2026
- Éditeur
- National Academy of Sciences
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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Goethe University Frankfurt Institute of Biophysical Chemistry and Center for Biomolecular Magnetic Resonance pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Structural Genomics Consortium pays non établi dans la noticeOrganisation à but non lucratif
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German Center for Lung Research pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Universities of Giessen and Marburg Lung Center pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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University of Zurich Department of Biochemistry pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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University of Cologne pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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University Hospital Cologne Institute of Virology pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Justus-Liebig-Universität Gießen pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Genomics (United Kingdom) pays non établi dans la noticeEntreprise
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Philipps-University Institute of Molecular Oncology pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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International Max Planck Research School on Cellular Biophysics pays non établi dans la noticeInstitution
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Justus Liebig University Institute for Lung Health pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
Institute of Biophysical Chemistry and Center for Biomolecular Magnetic Resonance — Goethe University Frankfurt, Structural Genomics Consortium et German Center for Lung Research, avec 9 autres affiliations.
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