Translational Pharmacokinetic‐Pharmacodynamic Modeling and Efficacious Human Dose Prediction of DNDI ‐6148 for the Treatment of Cutaneous Leishmaniasis
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ABSTRACT Cutaneous leishmaniasis is a neglected tropical disease with only one oral treatment option. DNDI‐6148 is an orally bioavailable compound with potent antiparasitic activity in preclinical studies. Establishing skin target‐site pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD) relationships is essential to enable its clinical development. The objective was to characterize the target‐site PK and PD of DNDI‐6148 in a murine L. major model and to predict a human efficacious dose. A nonlinear mixed‐effects PK/PD model was developed using data from L. major ‐infected BALB/c mice orally administered DNDI‐6148 (6.25–50 mg/kg, bid). The murine PD components and skin distribution characteristics were used jointly with allometrically scaled human PK parameters to predict a clinically efficacious dose. DNDI‐6148 PK in mice was described by a one‐compartment model with dose‐dependent bioavailability, saturable clearance, and a skin‐to‐plasma ratio of 0.56 [95% CI, 0.49–0.68] for both infected and non‐infected skin. Parasite clearance at the infection site followed a sigmoidal E max relationship, driven by free skin concentrations ( fEC5 0 : 165 μg/L [95% CI, 125–236]). Human PK parameters for clearance, volume of distribution, and absorption rate were predicted to 3.44 L/h, 79.5 L and 0.360 h −1 , respectively. DNDI‐6148 doses of 4.0 and 6.0 mg/kg once daily for 14 days were predicted to achieve 95% and 99% parasite reduction from baseline, respectively, in > 90% of simulated patients. This translational PK/PD modeling framework based on a murine infection model of cutaneous leishmaniasis effectively informs human dose selection by accounting for both PK and PD at the skin target site.
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Le contrôle bibliographique ouvert
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- Titre Crossref
- Translational Pharmacokinetic‐Pharmacodynamic Modeling and Efficacious Human Dose Prediction of <scp>DNDI</scp> ‐6148 for the Treatment of Cutaneous Leishmaniasis
- Date Crossref
- 01/04/2026
- Éditeur
- Wiley
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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Uppsala University pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Netherlands Cancer Institute-Antoni van Leeuwenhoek Hospital pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Drugs for Neglected Diseases Initiative pays non établi dans la noticeOrganisation à but non lucratif
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University of York Skin Research Centre pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Hull York Medical School pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Department of Pharmacy and Pharmacology Antoni van Leeuwenhoek/the Netherlands Cancer Institute Amsterdam the Netherlands pays non établi dans la noticeStructure de recherche
Uppsala University, Netherlands Cancer Institute-Antoni van Leeuwenhoek Hospital et Drugs for Neglected Diseases Initiative, avec 3 autres affiliations.
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