Rôle de l'infiltrat immun dans la réponse au traitement dans les cancers des voies aéro-digestives supérieures

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Les cancers des voies aérodigestives supérieures (VADS) à un stade avancé présentent un pronostic défavorable, avec un taux élevé de récidive malgré les nombreuses options thérapeutiques disponibles. Dans ce contexte, il est crucial d'identifier de nouveaux biomarqueurs pronostiques et prédictifs permettant une meilleure stratification des patients, en particulier ceux susceptibles de bénéficier d'une immunothérapie. Le microenvironnement tumoral immunitaire (METI) est aujourd'hui reconnu comme un élément clé influençant la réponse aux traitements et la survie des patients. Ce travail a ainsi eu pour objectif principal d'étudier le METI dans les cancers des VADS , en particulier dans les formes récidivantes, à travers une approche multimodale combinant histologie, immunohistochimie, analyse d'image, transcriptomique et protéomique spatiale.Dans un premier temps, nous avons évalué la pertinence de l'analyse immunohistochimique couplée à des outils numériques pour caractériser le METI. Un algorithme de deep learning développé spécifiquement dans le cadre de ce projet a été comparé à deux logiciels d'analyse d'image (QuPath et HALO®) pour la quantification des cellules immunitaires sur lames numérisées. L'algorithme s'est montré performant pour segmenter le signal DAB quel que soit le type cellulaire ou de marquage, avec des résultats corrélés aux quantifications manuelles et aux outils existants. La densité de certaines populations cellulaires immunitaires, notamment les lymphocytes T CD3+, CD8+, FOXP3+ et les lymphocytes B CD20+, s'est révélée associée à un meilleur pronostic. À l'inverse, la densité en macrophages M2-like CD163+ n'a pas montré d'impact significatif. Des améliorations restent nécessaires pour valider la transposition de l'algorithme sur des cohortes externes.Dans un second temps, nous avons mené une étude approfondie du METI sur une cohorte monocentrique de 84 patients atteints de carcinome épidermoïde de l'oropharynx traités par radiothérapie. L'analyse conjointe d'immunohistochimie et de transcriptomique ciblée a permis d'identifier des signatures immunitaires associées au pronostic. En immunohistochimie, les patients sans récidive présentaient un METI enrichi en cellules immunitaires effectrices, tandis que les tumeurs récidivantes montraient une infiltration plus marquée en polynucléaires neutrophiles (MPO+). En parallèle, une signature transcriptomique de 14 gènes a été identifiée comme significativement associée à la récidive et à la survie. Cette signature a été validée sur une cohorte indépendante. Certains gènes, tels qu'IL8, TREM1 ou CXCL5, sont impliqués dans l'attraction des neutrophiles, suggérant un rôle potentiellement pro-tumoral de ces cellules. D'autres, comme PAX5, CX3CR1 ou IL21R, apparaissent au contraire comme protecteurs.Enfin, dans le cadre du projet multicentrique PembroRad, nous avons amorcé l'exploration du METI à travers des approches innovantes de protéomique spatiale (GeoMx® DSP) et de transcriptomique globale (RNA-seq). Cette dimension spatiale permet d'analyser l'expression de biomarqueurs immunitaires en fonction de leur localisation au sein des différents compartiments tumoraux, et ainsi d'envisager la mise en place de nouveaux biomarqueurs « spatiaux » pour prédire la réponse aux traitements.L'ensemble de ces travaux met en lumière la complexité du METI dans les cancers des VADS et souligne son rôle central dans la réponse thérapeutique. Les approches intégrées développées dans cette thèse, à la croisée de l'histologie numérique, de la biologie moléculaire et de l'intelligence artificielle, ouvrent des perspectives vers une meilleure personnalisation des traitements, notamment en immunothérapie, par l'identification de signatures immunitaires robustes et potentiellement transposables en pratique clinique.

Ce résumé expose les affirmations des auteurs. BNTIC ne l’interprète pas comme une validation indépendante des résultats.