Développement d'un nouveau modèle murin par transfert de gène pour étudier la propagation de la tauopathie : influence de l'agrégation de la protéine tau et de l'activation microgliale

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Dans la maladie d’Alzheimer, la propagation de la tauopathie dans le cerveau des patients est fortement corrélée avec la progression des symptômes cognitifs. De ce fait, cibler les mécanismes favorisants la propagation de la protéine tau pathologique représente une stratégie thérapeutique intéressante. L’objectif de cette thèse a été de développer un nouveau modèle in vivo afin d’étudier la propagation de la protéine tau pathologique pour identifier quels en sont les acteurs cellulaires et moléculaires. Pour cela nous avons utilisé la technique de transfert de gènes par injection intracérébrale d’AAV à des souris. Nous avons développé un modèle d’injection qui cible le gyrus denté (GD), et plus particulièrement les cellules moussues de la couche polymorphique. Ces cellules ont en effet la particularité de projeter dans le GD contra-latéral, et plus particulièrement dans la couche polymorphique. Nous avons pu montrer que la protéine tau transgénique est capable de propager dans ces derniers, mimant ainsi un mécanisme de propagation de la tauopathie. Une fois ce modèle mis au point, nous avons étudié l’impact de l’agrégation de la protéine tau sur sa propagation en surexprimant différentes versions de la protéine Tau humaine ayant des cinétiques d’agrégation et de neurotoxicité différents (D’Orange et al. 2018). Par ailleurs nous avons également étudié le rôle de la microglie et de son activation en appliquant le modèle de propagation à différents paradigmes expérimentaux : des souris transgéniques TREM2 KO dans lesquelles la microglie présente un défaut d’activation en cas de pathologies neurodégénératives, des souris transgéniques APP/PS1dE9 dans le cerveau desquelles des plaques amyloïdes apparaissent rapidement à l’âge adulte, et des souris sauvages âgées de 15 mois. Nous avons montré que l’amyloïdose, et l’agrégation de la protéine tau influençent la propagation de cette dernière, il serait maintenant intéressant de comprendre plus finement les mécanismes impliqués.

Ce résumé expose les affirmations des auteurs. BNTIC ne l’interprète pas comme une validation indépendante des résultats.