Lysosomal phosphoinositide turnover acts upstream of RagGTPase–mTORC1 and controls muscle growth
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Le résumé fourni par la source
Lysosomes act as metabolic signalling hubs that integrate nutrient availability to coordinate anabolic and catabolic programmes. Mechanistic target of rapamycin complex 1 (mTORC1) is activated at the lysosomal surface by amino acids through RagGTPases recruited by the lysosomal adaptor and MAPK and mTOR activator complex, yet the contribution of lysosomal lipid composition to this pathway remains unclear. Here we identify lysosomal phosphoinositides, PI3P and PI(3,5)P2, as key regulators of lysosomal adaptor and MAPK and mTOR activator complex stability and dynamics at the lysosome. These lipid pools are controlled by the phosphoinositide 3-phosphatase MTM1, mutated in myotubular myopathy, via endoplasmic reticulum–lysosome membrane contact sites. Under endoplasmic reticulum stress, MTM1-dependent phosphoinositide remodelling suppresses RagGTPase–mTORC1 signalling, thereby regulating anabolic–catabolic balance during myogenic differentiation. Restoring mTORC1 activity or lysosomal phosphoinositide homeostasis rescues Rag-dependent signalling and muscle growth in cellular and mouse models of myopathy, uncovering a lysosome-centred metabolic checkpoint with direct disease relevance. The accumulation of phosphoinositides at the lysosomal surface is shown to enhance RagGTPase–mTORC1 activity, which affects skeletal muscle cell differentiation. Inhibition of this signalling pathway improves muscle physiology in a mouse myopathy model.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- Lysosomal phosphoinositide turnover acts upstream of RagGTPase–mTORC1 and controls muscle growth
- Date Crossref
- 18/03/2026
- Éditeur
- Springer Science and Business Media LLC
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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Inserm Structure Fédérative de Recherche Necker pays non établi dans la noticeOrganisme public
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Institut des Maladies Métaboliques et Cardiovasculaires pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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University of Tübingen Institute of Pharmaceutical Sciences pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Universität Innsbruck pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Management Center Innsbruck pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Centre National de la Recherche Scientifique pays non établi dans la noticeOrganisme public
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Institut de Pharmacologie et de Biologie Structurale pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Laboratoire des Biomolécules pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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University of Massachusetts Chan Medical School Program in Molecular Medicine pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Université Paris Cité pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Institut Necker Enfants Malades pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Structure fédérative de recherche Necker pays non établi dans la noticeStructure de recherche
Structure Fédérative de Recherche Necker — Inserm, Institut des Maladies Métaboliques et Cardiovasculaires et Institute of Pharmaceutical Sciences — University of Tübingen, avec 9 autres affiliations.
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