Crosstalk between programmed cell death and autophagy after renal ischemia reperfusion injury and its impact on renal fibrosis

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L’insuffisance rénale aiguë (IRA) est un puissant prédicteur de dysfonction rénale progressive, aussi bien dans les reins natifs que dans les reins transplantés. Bien que la mort régulée des cellules épithéliales tubulaires (CET) ait été reconnue depuis longtemps comme une caractéristique clé de l’IRA, l’apoptose endothéliale des capillaires péritubulaires (CPT) est maintenant de plus en plus reconnue comme un facteur central dans la raréfaction microvasculaire, la fibrogenèse et la dysfonction rénale à long terme. L’équipe du Dre Hébert a précédemment démontré que l’apoptose dépendante de la caspase-3 est essentielle dans les CPT après une ischémie-reperfusion rénale (IRR) et que la déplétion de la caspase-3 dans les cellules endothéliales induit une réponse autophagique. Cependant, la contribution des mécanismes spécifiques aux CPT aux réponses rénales après une IRR demeure encore mal comprise. Cette étude a examiné la dynamique et l’interaction entre l’autophagie, l’apoptose et la nécroptose dans les tubules et les CPT après une IRR. Dans les CPT, l’apoptose était activée et l’autophagie supprimée durant la phase aiguë, alors que ces réponses s’inversaient durant la phase chronique. Dans les CET, la nécroptose prédominait, tandis que l’autophagie et l’apoptose étaient minimes. Afin d’explorer les interactions entre ces processus, j’ai inhibé l’autophagie à l’aide de la chloroquine (CHQ). La CHQ a augmenté la créatinine sérique, a supprimé l’autophagie dans les CPT et les CET, et a accentué sélectivement l’apoptose des CPT aux jours 1 et 21, aggravant ainsi la raréfaction microvasculaire et la fibrose. En utilisant des souris GFP-LC3/Caspase-3-/-, j’ai trouvé que la déficience en caspase-3 a favorisé l’autophagie, a préservé l’intégrité des CPT et a réduit la fibrose, alors que la CHQ a déclenché la nécroptose. Dans les CET, l’inhibition de l’autophagie chez les souris Caspase-3-/- a aggravé les lésions tubulaires et la nécroptose au jour 21, bien que la nécroptose n’ait pas montré de corrélation avec la fibrose qui restait inférieure à celle observée chez les souris Caspase-3+/+. Ces résultats révèlent une interaction contexte-dépendante entre l’autophagie et la mort cellulaire programmée, soulignant le rôle critique de l’autophagie dans la régulation de l’intégrité microvasculaire et la fibrose après IRR. Afin de mieux caractériser le rôle de la caspase-3 endothéliale dans le maintien de l’intégrité des CPT et dans le développement de la fibrose rénale, nous avons généré des souris qui présentent une délétion spécifique de la caspase-3 dans les cellules endothéliales (Tie-2CreERT2 Cre/+; Caspase-3fl/fl). L’administration de tamoxifène a permis de supprimer la caspase-3 dans les cellules endothéliales, rendant ainsi possible l’évaluation spécifique des conséquences de l’absence de la caspase-3 endothéliale après IRR. Les souris knock-out pour la caspase-3 endothéliale avaient une réduction de la congestion des CPT aux jours 2 et 21 post-IRR, entraînant une amélioration de la raréfaction microvasculaire au jour 21. Cette délétion spécifique au niveau endothélial était suffisante pour prévenir la différenciation des myofibroblastes et le dépôt de collagène sans toutefois aggraver les lésions tubulaires, contrairement aux souris avec un knock-out globale de la caspase-3. Il est intéressant de noter que la suppression de la caspase-3 à travers Tie-2Cre a augmenté l’infiltration leucocytaire en phase aiguë. Comme les neutrophiles sont connus pour infiltrer rapidement les tubules endommagés après IRR et ils expriment également Tie-2, ces observations suggèrent que l’apoptose caspase-3-dépendante a été inhibée dans les neutrophiles résultant en leur survie prolongée sans aggraver le dommage tubulaire. Ces résultats apportent de nouvelles perspectives sur l’interaction entre l’autophagie et la régulation des morts cellulaires programmées après IRR, soulignant le rôle critique de l’autophagie et de l’apoptose dépendante de la caspase-3 dans la prévention de la raréfaction microvasculaire et de la fibrose rénale. De plus, cette étude met en évidence l’importance de considérer les réponses spécifiques à chaque type cellulaire, en particulier le rôle central des CPT, dans le développement et l’évaluation des stratégies thérapeutiques visant à prévenir la transition de l’IRA vers l’insuffisance rénale chronique.

Ce résumé expose les affirmations des auteurs. BNTIC ne l’interprète pas comme une validation indépendante des résultats.