VARIANTE EM HETEROZIGOSE EM SITIO CANONICO DE SPLICING NO GENE PAX2 INVESTIGADA PELA REDE BRASILEIRA DA SINDROME NEFROTICA NA INFANCIA (REBRASNI)

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Introdução: O gene PAX2 codifica um fator de transcrição essencial para o desenvolvimento embrionário de órgãos como rins, olhos, orelha interna e sistema nervoso central. Variantes patogênicas em heterozigose nesse gene causam Síndrome Coloboma Renal, integrante do espectro CAKUT (malformações congênitas dos rins e trato urinário). Mais raramente, variantes heterozigóticas em PAX2 vêm sendo associadas a formas isoladas de glomeruloesclerose segmentar e focal (GESF) de início na vida adulta, com expressividade variável e penetrância incompleta. Métodos: A REBRASNI disponibiliza uma plataforma para registro de pacientes com síndrome nefrótica (SN) idiopática. Até junho de 2024, foram avaliados 41 casos conforme critérios de seleção definidos. Foram analisadas variantes em 79 genes associados a SNCR conforme critérios do Colégio Americano de Genética Médica (ACMG). Em casos com suspeita de herança familiar, a segregação foi investigada por sequenciamento de Sanger nos genitores e familiares disponíveis. Resultados: A paciente foi encaminhada após detecção de proteinúria persistente em exames de urina sequenciais sem hematúria, sem hipoalbuminemia e progressão para DRC estágio 2 aos 13 anos. Havia antecedentes familiares relevantes: mãe e primo materno com hipoplasia renal, proteinúria e DRC em terapia de substituição renal; bisavó materna, falecida, em hemodiálise; e avó materna sem histórico conhecido de DRC. Durante sete anos de seguimento, a paciente evoluiu com hipertensão arterial e perda progressiva da função renal, atingindo DRC estágio 4. A biópsia renal evidenciou GESF. Não foram observadas manifestações extra-renais. O sequenciamento de exoma revelou a variante c.496+1G>C no gene PAX2, em heterozigose, em sítio canônico de splicing, com predição de interrupção do quadro de leitura e degradação do RNAm. Esta variante é ausente nos bancos populacionais. Com base nos critérios do ACMG, a variante foi classificada como provavelmente patogênica (PVS1 e PM2), sendo identificada na mãe da paciente. Não foi possível investigar a segregação da variante nos demais familiares afetados. Conclusão: A identificação da variante em PAX2 na paciente e em sua mãe contribuiu para a elucidação do acometimento renal nos níveis individual e familiar. Esse achado pode orientar decisões sobre transplante renal e aconselhamento genético, alinhando-se aos objetivos da REBRASNI de integrar a investigação genética ao manejo clínico de casos de síndrome nefrótica monogênica.

Ce résumé expose les affirmations des auteurs. BNTIC ne l’interprète pas comme une validation indépendante des résultats.