High-throughput screening identifies a trafficking corrector for long QT syndrome–associated KCNQ1 variants
Rattachement africain : us, ca, de. Niveau de preuve : code pays fourni par la source.
Le résumé fourni par la source
Congenital long QT syndrome (LQTS) promotes risk for life-threatening cardiac arrhythmia and sudden death in children and young adults. Pathogenic variants in the voltage-gated potassium channel KCNQ1 are the most frequently discovered genetic cause. Most LQTS-associated KCNQ1 variants cause loss of function secondary to impaired trafficking of the channel to the plasma membrane. There are currently no therapeutic approaches that address this underlying molecular defect. Using a high-throughput screening paradigm, we identified VU0494372, a small molecule that increases total and cell surface levels and trafficking efficiency of WT KCNQ1 as well as three LQTS-associated variants. Additionally, 16-hour treatment of cells with VU0494372 increased IKs (KCNQ1-KCNE1 current) for WT KCNQ1 and the LQTS-associated variant V207M in cells coexpressing KCNE1. VU0494372 had no impact on KCNQ1 transcription, degradation, or thermal stability, and increased the rate of KCNQ1 reaching the cell surface. We identified a potential direct interaction site with KCNQ1 at or near the binding site of the KCNQ1 potentiator ML277. Together, these findings demonstrate that small molecules can increase the expression levels and cell surface trafficking efficiency of KCNQ1 and introduce a potential new pharmacological approach for treating LQTS.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- High-throughput screening identifies a trafficking corrector for long QT syndrome–associated KCNQ1 variants
- Date Crossref
- 08/01/2026
- Éditeur
- American Society for Clinical Investigation
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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Vanderbilt University Center for Structural Biology pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Northwestern University Department of Pharmacology pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Artificial Intelligence in Medicine (Canada) pays non établi dans la noticeEntreprise
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Center for Scalable Data Analytics and Artificial Intelligence pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Leipzig University pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Department of Biochemistry and pays non établi dans la noticeInstitution
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Department of Chemistry and pays non établi dans la noticeInstitution
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Faculty of Medicine Institute for Drug Discovery pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
Center for Structural Biology — Vanderbilt University, Department of Pharmacology — Northwestern University et Artificial Intelligence in Medicine (Canada), avec 5 autres affiliations.
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