Conjugation strategy shapes antitumor efficacy and enables dose-sparing in non-antibody protein nanoconjugates
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Le résumé fourni par la source
Precision targeting is a hot topic in cancer nanomedicine, as conventional chemotherapies cause systemic toxicities, creating an urgent need for more selective treatments. Although antibody-drug conjugates (ADCs) are the current gold standard in targeted therapy, their clinical performance remains limited. As an alternative, we previously developed a multivalent protein nanocarrier (T22-GFP-H6) displaying the CXCR4-targeting peptide T22, which offers super-selective tumor accumulation driven by CXCR4 overexpression. This innovative nanovehicle showed favorable biodistribution for targeted delivery of antitumor drugs, including monomethyl auristatin E (MMAE), in a first-generation stochastic nanoconjugate format. However, unlike ADCs, where conjugation strategy is known to influence pharmacokinetics and efficacy, these parameters remain largely unexplored in non-antibody multivalent nanocarriers. Here, we evaluated the impact of precise payload accommodation using two site-specific strategies that attach a single MMAE molecule at distinct structural sites, and we compared them with first-generation nanoconjugates. The conjugation strategy substantially affected the biodistribution and antitumor efficacy, with a solvent-exposed cysteine-conjugation distal to the targeting ligand proving most effective. At equimolar nanocarrier dosing, this construct achieved tumor control similar to the stochastic conjugate in a disseminated hematologic malignancy despite an approximately 4-fold lower MMAE load (drug-to-protein ratio, DPR = 1 vs DPR ≈ 4). Moreover, at equimolar MMAE dosing, it clearly outperformed both the stochastic conjugate and the alternative site-directed design. These findings align with trends in advanced ADCs and provide practical design rules for rational, site-specific conjugation in next-generation protein-based nanomedicines aimed at enabling dose-sparing in oncology.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- Conjugation strategy shapes antitumor efficacy and enables dose-sparing in non-antibody protein nanoconjugates
- Date Crossref
- 01/02/2026
- Éditeur
- Elsevier BV
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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Instituto de Salud Carlos III Biomateriales y Nanomedicina pays non établi dans la noticeOrganisme public
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Hospital de Sant Pau pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Josep Carreras Leukaemia Research Institute pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Institut de Recerca Sant Pau pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Institute of Advanced Chemistry of Catalonia pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Centre for Biomedical Network Research on Rare Diseases pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Instituto de Investigación de Enfermedades Raras pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Universitat Autònoma de Barcelona pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Institute for Advanced Chemistry of Catalonia (IQAC) pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Hospital de la Santa Creu I Sant Pau Department of Medical Oncology pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Departament de Genètica i de Microbiologia pays non établi dans la noticeInstitution
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Institut de Biotecnologia i de Biomedicina pays non établi dans la noticeStructure de recherche
Biomateriales y Nanomedicina — Instituto de Salud Carlos III, Hospital de Sant Pau et Josep Carreras Leukaemia Research Institute, avec 9 autres affiliations.
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