Abnormal Splicing of GALC Transcripts Underlies Unusual Cases of Krabbe Disease
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Le résumé fourni par la source
Background/Objectives: Krabbe disease (KD) is a hereditary lysosomal disorder whose hallmark is progressive demyelination, with variable involvement of the central nervous system. It is caused by pathogenic variants in the GALC gene that disrupt the function of its gene product, the lysosomal enzyme galactosylceramidase. We analyzed two unrelated cases (one early infantile and one adult) with a clinical suspicion of KD. Methods: We used a combination of biochemical techniques (high-performance liquid chromatography–tandem mass spectrometry), NGS (resequencing gene panels), splicing assays, and molecular modeling to identify and analyze the pathogenicity of the variants underlying the disorder. Results: The two probands were compound heterozygotes for disease-causing variants in the GALC gene, encoding the lysosomal hydrolase galactosylceramidase. Three of the variants were novel and caused aberrant splicing, either by exon skipping (c.908+5G>A and c.1034-1G>C) or by inclusion of a cryptic, deep intronic pseudoexon (c.621+772G>C). The fourth variant was a known missense change (c.956A>G, p.(Tyr319Cys)) with conflicting interpretations of pathogenicity in the databases. Conclusions: We demonstrated the pathogenicity of the three novel splicing variants, all with strong impact on galactosylceramidase function. We also concluded that the c.956A>G missense variant is a hypomorph usually underlying the later-onset, milder phenotypes of KD. Our results stress the importance of integrated approaches combining clinical, biochemical, and genetic testing to obtain a definitive diagnosis of lysosomal diseases.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- Abnormal Splicing of GALC Transcripts Underlies Unusual Cases of Krabbe Disease
- Date Crossref
- 17/12/2025
- Éditeur
- MDPI AG
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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Centre for Biomedical Network Research on Rare Diseases pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Centro de Investigación Biomédica en Red pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Instituto Ramón y Cajal de Investigación Sanitaria pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Hospital Universitario Ramón y Cajal Servicio de Genética pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Universidad de Alcalá pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Hospital Infantil Universitario Niño Jesús Sección de Neuropediatría pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Instituto de Investigación Sanitaria de Santiago pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Fundación A LA PAR pays non établi dans la noticeInstitution
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Centro de Investigación Biomédica en Red Enfermedades Infecciosas pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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University Clinical Hospital of Santiago de Compostela Department of Neonatology pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Unidad de Genómica pays non établi dans la noticeInstitution
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