Allosteric Modulation of Pathological Ataxin‐3 Aggregation: A Path to Spinocerebellar Ataxia Type‐3 Therapies
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Le résumé fourni par la source
Spinocerebellar ataxia type 3 (SCA3) is a rare neurodegenerative disorder caused by the expansion of a polyglutamine (polyQ) repeat in ataxin-3 (Atx3) for which no disease-modifying therapies are available. The presence of protein inclusions enriched in polyQ-expanded Atx3 in neurons suggests that inhibiting its self-assembly may provide targeted therapies. Here, it is demonstrated that the supramolecular tweezer CLR01 binds to a lysine residue on a positively charged patch of the Atx3 catalytic Josephin domain, decreasing conformational fluctuations of the distal helical hairpin, without altering its ubiquitin hydrolase activity. This reduces exposure of the aggregation-prone region that initiates Atx3 self-assembly, ultimately delaying Atx3 amyloid fibril formation and reducing the secondary nucleation rate, a process linked to fibril proliferation and toxicity. CLR01's effects translate into the reversal of synapse loss in SCA3 cultured cortical neuron model, improve locomotor function in a Caenorhabditis elegans SCA3 model, and delay disease onset with reduced severity of motor symptoms in a SCA3 mouse model. These insights reveal a novel allosteric site for developing CLR01-inspired therapies targeting pathological aggregation while preserving essential functional sites. They also highlight that targeting allosteric sites in amyloid-forming proteins may provide new opportunities for safe therapeutic strategies for various protein misfolding disorders.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- Allosteric Modulation of Pathological Ataxin‐3 Aggregation: A Path to Spinocerebellar Ataxia Type‐3 Therapies
- Date Crossref
- 26/11/2025
- Éditeur
- Wiley
- Type
- journal-article
Ce recoupement confirme des métadonnées liées au DOI. Il ne confirme ni la méthode ni les conclusions de l’étude, et il ne compte pas comme une seconde source scientifique indépendante.
Où se fait cette recherche
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Institut de Biologie Moléculaire et Cellulaire pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Universidade do Porto i3S - Instituto de Investigação e Inovação em Saúde pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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University of Minho pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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University of Coimbra Center for Neuroscience and Cell Biology (CNC‐UC) & pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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TU Dortmund University Department of Biochemical and Chemical Engineering pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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King's College London pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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University of California Department of Chemistry and Biochemistry pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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University of Duisburg-Essen pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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i3S ‐Institute for Research and Innovation in Health Institute for Molecular and Cellular Biology (IBMC) Porto University Porto 4200‐150 Portugal i3S -Institute for Research and Innovation in Health pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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School of Medicine Life and Health Sciences Research Institute (ICVS) pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Faculty of Chemistry University of Duisburg‐Essen 45141 Essen Germany pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
Institut de Biologie Moléculaire et Cellulaire, i3S - Instituto de Investigação e Inovação em Saúde — Universidade do Porto et University of Minho, avec 8 autres affiliations.
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