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Therapeutic remodeling of the ceramide backbone prevents kidney injury

Rebekah J. Nicholson, Luis Cedeño-Rosario, J. Alan Maschek, Jonathan G. Van Vranken, Angela Kruse, Chris Stubben, Liping Wang, Deborah Stuart, Queren Apuque Alcantara, Monica Patricia Revelo, Kate Rutter, Mayette Pahulu, Jacob Taloa, Xiao Wu, Juwan Kim, Isaac E. Hall, Amanda J. Clark, Samir M. Parikh, Jeffrey M. Spraggins, Donna L. Romero, Jeremy T. Blitzer, Steven P. Gygi, Jared P. Rutter, William L. Holland, Nirupama Ramkumar, Scott A. Summers

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1Pays d’affiliation déclarés

Rattachement africain : us. Niveau de preuve : code pays fourni par la source.

Le résumé fourni par la source

Perturbation of proximal tubule (PT) lipid metabolism fuels the pathological features of acute kidney injury (AKI). We found that AKI induced biosynthesis of lipotoxic ceramides within PTs in humans and mice and that urine ceramides predicted disease severity in children and adults. Mechanistic studies in primary PTs, which included a thermal proteomic profiling screen for ceramide effectors, revealed that ceramides altered assembly of the mitochondrial contact site and cristae-organizing system (MICOS) and respiratory supercomplexes, leading to acute disruption of cristae architecture, mitochondrial morphology, and respiration. These ceramide actions were dependent on the presence of the 4,5-trans double bond inserted by dihydroceramide desaturase 1 (DES1). Genetically ablating DES1 preserved mitochondrial integrity and prevented kidney injury in mice following bilateral ischemia reperfusion. Moreover, novel DES1 inhibitors that are attractive clinical drug candidates phenocopied the DES1 knockouts. These studies describe a new, therapeutically tractable mechanism underlying PT mitochondrial damage in AKI.

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Le contrôle bibliographique ouvert

DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.

Titre Crossref: Therapeutic remodeling of the ceramide backbone prevents kidney injury
Date Crossref: 01/01/2026
Éditeur: Elsevier BV
Type: journal-article

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Où se fait cette recherche

University of Utah Department of Nutrition and Integrative Physiology pays non établi dans la notice
Université ou école supérieure
Harvard University pays non établi dans la notice
Université ou école supérieure
Vanderbilt University Department of Cell and Developmental Biology pays non établi dans la notice
Université ou école supérieure
Huntsman Cancer Institute pays non établi dans la notice
Établissement de santé
Utah Department of Health pays non établi dans la notice
Organisme public
The University of Texas Southwestern Medical Center pays non établi dans la notice
Établissement de santé
Rapt Therapeutics (United States) pays non établi dans la notice
Entreprise
Department of Cell Biology pays non établi dans la notice
Institution
University of Texas Southwestern Medical Center Department of Medicine Division of Nephrology pays non établi dans la notice
Université ou école supérieure
Inc. Centaurus Therapeutics pays non établi dans la notice
Entreprise

Department of Nutrition and Integrative Physiology — University of Utah, Harvard University et Department of Cell and Developmental Biology — Vanderbilt University, avec 7 autres affiliations.

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