Crosstalk between the Methyl-Cytosine Dioxygenase TET3 and the Methyl-CpG-binding protein MECP2 Controls Neuronal Maturation
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Abstract Active DNA demethylation depends on Ten-Eleven-Translocation (TET) enzymes, which oxidize 5-methylcytosine (mC) to 5-hydroxymethylcytosine (hmC) and further derivatives. Mutations in TET3 , encoding the predominant neuronal isoform, lead to Beck-Fahrner syndrome, a neurodevelopmental disorder. Using human iPSC-derived neurons, we show that TET3 is dispensable for neuronal specification but critical for subsequent maturation. Differentiating TET3 -deficient neurons exhibit delayed transcriptional and proteomic transitions, altered synaptic signatures, and impaired network activity, indicating delayed functional maturation. Mechanistically, we identified an interaction between TET3 and the mC/hmC-binding protein MECP2, pathogenic variants of which cause Rett syndrome. MECP2 negatively regulates TET3 activity, as demonstrated in functional assays and by inverse hmC patterns in MECP2 - and TET3 -deficient neurons. Despite this, MECP2 - and TET3 -deficient neurons exhibit highly similar phenotypes later in differentiation. Our findings uncover a functional interplay between TET3 and MECP2 that coordinates DNA methylation and chromatin dynamics during neuronal maturation, suggesting a shared pathogenic mechanism in Beck-Fahrner and Rett syndromes.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- Crosstalk between the Methyl-Cytosine Dioxygenase TET3 and the Methyl-CpG-binding protein MECP2 Controls Neuronal Maturation
- Date Crossref
- 30/10/2025
- Éditeur
- openRxiv
- Type
- posted-content
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Où se fait cette recherche
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University of Stuttgart pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Saarland University pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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LMU Klinikum pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Ludwig-Maximilians-Universität München pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Universidad Andrés Bello pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Universidad Católica Andrés Bello pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Universidad Dr. Andrés Bello pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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La Jolla Institute for Immunology pays non établi dans la noticeOrganisation à but non lucratif
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University Hospital Bonn pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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LMU University Hospital pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Ludwig-Maximilians-University Munich pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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University of Saarland pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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