High Throughput Screening Identifies a Small Molecule Trafficking Corrector for Long-QT Syndrome Associated KCNQ1 Variants
Rattachement africain : us, ca, de. Niveau de preuve : code pays fourni par la source.
Le résumé fourni par la source
Congenital long QT syndrome (LQTS) promotes risk for life-threatening cardiac arrhythmia and sudden death in children and young adults. Pathogenic variants in the voltage-gated potassium channel KCNQ1 are the most frequently discovered genetic cause. Most LQTS-associated KCNQ1 variants cause loss-of-function secondary to impaired trafficking of the channel to the plasma membrane. There are currently no therapeutic approaches that address this underlying molecular defect. Using a high throughput screening paradigm, we identified VU0494372, a small molecule that increases total and cell surface expression, and trafficking efficiency of wildtype (WT) KCNQ1 as well as three LQTS-associated variants. Additionally, 16-hour treatment of cells with VU0494372 increased current density for WT KCNQ1 and the LQTS-associated variant V207M. VU0494372 had no impact on KCNQ1 transcription, degradation, or thermal stability. We identified a potential direct interaction site with KCNQ1 at or near the binding site of the KCNQ1 potentiator ML277. Together, these findings demonstrate that small molecules can increase the expression levels and cell surface trafficking of KCNQ1 and introduce a potential new pharmacological approach for treating LQTS.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- High Throughput Screening Identifies a Small Molecule Trafficking Corrector for Long-QT Syndrome Associated KCNQ1 Variants
- Date Crossref
- 14/10/2025
- Éditeur
- openRxiv
- Type
- posted-content
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Où se fait cette recherche
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Vanderbilt University Center for Structural Biology pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Northwestern University Department of Pharmacology pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Vanderbilt Health pays non établi dans la noticeEntreprise
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Artificial Intelligence in Medicine (Canada) pays non établi dans la noticeEntreprise
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Center for Scalable Data Analytics and Artificial Intelligence pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Leipzig University pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Faculty of Medicine Institute for Drug Discovery pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
Center for Structural Biology — Vanderbilt University, Department of Pharmacology — Northwestern University et Vanderbilt Health, avec 4 autres affiliations.
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