Relevance of PARP3 as a new therapeutic target in highly aggressive cancer cells and development of innovative antibody-drug conjugates to target PARP3 in these cells

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Les cancers hautement agressifs, comme les cancers du sein triple négatifs (TNBC) et les glioblastomes, restent à l'heure actuelle fatals dans la plupart des cas à cause du manque de traitements curatifs. Cet échec thérapeutique peut être, entre autres, attribué à la survenue de mécanismes de résistance aux thérapies conventionnelles, mais aussi à l'hétérogénéité des tumeurs ainsi qu'à la présence de sous-populations de cellules souches cancéreuses (CSC), souvent responsables des rechutes. Ce besoin médical non satisfait a rendu nécessaire l'exploration de nouvelles cibles thérapeutiques jouant un rôle important dans ce type de cancers. L'enzyme poly(ADP-ribose polymérase 3 (PARP3) a été récemment décrite comme un promoteur de l’agressivité tumorale et du maintien des propriétés souches des cellules. Ces différents éléments renforcent l'intérêt de l'étude de PARP3 dans un contexte de thérapie contre des cancers agressifs, mais aussi de son rôle dans les CSC. Au cours de cette thèse, nous avons donc mis en évidence la pertinence du ciblage de PARP3 dans les cellules de TNBC et les glioblastomes reposant sur une thérapie combinée faisant intervenir un petit ARN, interférant avec l'expression de PARP3 (siPARP3), et un composé dont les effets sont potentialisés lorsque PARP3 est déplétée. Nous avons par la suite mis au point des stratégies de vectorisation de ces molécules par une approche de conjugués anticorps-médicaments (ADC) en utilisant un anticorps modèle, le trastuzumab (anti-HER2), pour réaliser la preuve de concept de notre stratégie. Nous avons alors pu valider l’efficacité de ces conjugués in vitro dans des lignées cancéreuses HER2+. En parallèle, nous avons mené une étude du rôle de PARP3 dans les cellules souches de glioblastome (GSC) dérivées de patients dans laquelle PARP3 a été disruptée par la technique CRISPR/Cas9. Nous avons ainsi montré qu’une déficience en PARP3 entrainait une perte des propriétés souches de ces cellules, telles que la clonalité, l’autorenouvellement ou encore leur capacité à former des tubes vasculogéniques.

Ce résumé expose les affirmations des auteurs. BNTIC ne l’interprète pas comme une validation indépendante des résultats.