Random forest model improves annotation and discovery of variants of uncertain significance in Alzheimer’s and other neurological disorders
Rattachement africain : us, gb. Niveau de preuve : code pays fourni par la source.
Le résumé fourni par la source
Variants of uncertain significance (VUS) are a bottleneck for genetic discovery and complicate clinical decision-making in Alzheimer's disease and related neurological disorders (ADRD). We developed MoVUS: Model for Variants of Unknown Significance, a random-forest approach that integrates functional predictors to classify missense VUS. MoVUS leverages a balanced random forest model trained on dbNSFP v5.1a with high-confidence ClinVar and HGMD labels, using harmonized functional prediction rankscores. MoVUS produced confident, explainable calls, with ~98% accuracy (AUC ~0.998), prioritizing potentially pathogenic candidates and down-ranked likely benign variants on independent validation sets of ClinVar-only and HGMD-only variants. In our discovery analyses on ADRD-implicated variants in dbNSFP and from independent collaborator cohorts, we achieved high-confidence classifications on a majority of the unknown variants (average of 55% of discovery variants). We also had access to medical records and family trees for some variants, further validating our findings. Across held-out and external datasets, MoVUS reports high accuracy alongside confidence scores and helps prioritize actionable candidates, and reduces bias by considering multiple scores for each variant. To facilitate use, we developed a web app for users to browse across 100+ ADRD genes. MoVUS provides transparent, reproducible triage for research follow-up by pairing consensus predictors with SHAP-based visualizations and explanations.
Ce résumé expose les affirmations des auteurs. BNTIC ne l’interprète pas comme une validation indépendante des résultats.
Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- Random forest model improves annotation and discovery of variants of uncertain significance in Alzheimer’s and other neurological disorders
- Date Crossref
- 02/10/2025
- Éditeur
- openRxiv
- Type
- posted-content
Ce recoupement confirme des métadonnées liées au DOI. Il ne confirme ni la méthode ni les conclusions de l’étude, et il ne compte pas comme une seconde source scientifique indépendante.
Où se fait cette recherche
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University of California Department of Neurology pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Alzheimer Scotland pays non établi dans la noticeOrganisation à but non lucratif
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Harborview Medical Center pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Short and Associates (United States) pays non établi dans la noticeEntreprise
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Coalition for Aligning Science pays non établi dans la noticeEntreprise
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National Institutes of Health pays non établi dans la noticeOrganisme public
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Center for Alzheimer's and Related Dementias pays non établi dans la noticeInstitution
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DataTecnica LLC pays non établi dans la noticeInstitution
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University of Washington pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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David Geffen School of Medicine Department of Neurology pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Laboratory of Neurogenetics pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Global Parkinson's Genetics Program pays non établi dans la noticeInstitution
Department of Neurology — University of California, Alzheimer Scotland et Harborview Medical Center, avec 9 autres affiliations.
Une affiliation ne permet pas de déduire la nationalité d’un auteur.