The Mac1 ADP-ribosylhydrolase is a Therapeutic Target for SARS-CoV-2
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Le résumé fourni par la source
Abstract SARS-CoV-2 continues to pose a threat to public health. Current therapeutics remain limited to direct acting antivirals that lack distinct mechanisms of action and are already showing signs of viral resistance. The virus encodes an ADP-ribosylhydrolase macrodomain (Mac1) that plays an important role in the coronaviral lifecycle by suppressing host innate immune responses. Genetic inactivation of Mac1 abrogates viral replication in vivo by potentiating host innate immune responses. However, it is unknown whether this can be achieved by pharmacologic inhibition and can therefore be exploited therapeutically. Here we report a potent and selective lead small molecule, AVI-4206, that is effective in an in vivo model of SARS-CoV-2 infection. Standard cellular models indicate that AVI-4206 has high target engagement and can weakly inhibit viral replication in a gamma interferon- and Mac1 catalytic activity-dependent manner. However, a stronger antiviral effect for AVI-4206 is observed in human airway organoids and peripheral blood monocyte-derived macrophages. In an animal model of severe SARS-CoV-2 infection, AVI-4206 reduces viral replication, potentiates innate immune responses, and leads to a survival benefit. Our results provide pharmacological proof of concept that Mac1 is a valid therapeutic target via a novel immune-restoring mechanism that could potentially synergize with existing therapies targeting distinct, essential aspects of the coronaviral life cycle. This approach could be more widely used to target other viral macrodomains to develop antiviral therapeutics beyond COVID-19.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- The Mac1 ADP-ribosylhydrolase is a Therapeutic Target for SARS-CoV-2
- Date Crossref
- 02/10/2025
- Éditeur
- eLife Sciences Publications, Ltd
- Type
- posted-content
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Où se fait cette recherche
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Gladstone Institutes pays non établi dans la noticeOrganisation à but non lucratif
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National Institute of Allergy and Infectious Diseases pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Institute of Virology of the Slovak Academy of Sciences pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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University of California Department of Pharmaceutical Chemistry pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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UCSF Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Quantitative BioSciences pays non établi dans la noticeOrganisation à but non lucratif
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Chan Zuckerberg Initiative (United States) pays non établi dans la noticeEntreprise
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Gladstone Institute of Virology pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Laboratory of Neurological Infections and Immunity pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Data Science and Biotechnology Institute pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Chan Zuckerberg Biohub-San Francisco pays non établi dans la noticeInstitution
Gladstone Institutes, National Institute of Allergy and Infectious Diseases et Institute of Virology of the Slovak Academy of Sciences, avec 8 autres affiliations.
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