Brain Mecp2 Gene Dosage and Gene Therapy Shape Multi-Omic Signatures and Putative Biomarkers in Rett Syndrome
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Le résumé fourni par la source
Abstract Rett syndrome (RTT) is a neurodevelopmental disorder caused by MECP2 mutations. Like other genetic neurodevelopmental disorders, it lacks protein biomarkers to evaluate disease and therapeutic outcomes. We present a strategy to define putative biomarkers of MeCP2 dysfunction in brain with potential to delineate mechanisms and monitor therapeutic interventions. This strategy relies on a library of proteins responsive to Mecp2 gene dosage and correlated with molecular and clinical outcomes after AAV9-mediated MECP2 gene therapy in Mecp2 -KO mice. Gene rescue restored MeCP2 in brain, improved clinical phenotypes, and reverted transcriptome and proteome abnormalities. We identified 327 shared proteins among 1852 cortical and hippocampal proteins responsive to Mecp2 / MECP2 . Of these, 119 also displayed Mecp2/MECP2-dependent transcript changes. Both the Mecp2-responsive proteome and transcript–protein pairs were enriched in synaptic and metabolic pathways, including central carbon and NAD+ metabolism. We used this therapy-responsive protein library to guide selection of candidate cerebrospinal fluid (CSF) biomarkers in RTT. CSF composition from neurotypical and RTT groups was analyzed using ultrasensitive nucleic acid-based multiplexed ELISA. Twenty-eight proteins were altered in RTT, nine overlapping with Mecp2 dosage- and therapy-sensitive proteins. Multivariate regression linked several candidates to Mecp2 / MeCP2 abundance and phenotypic improvement in mice. This paradigm provides a rigorous molecular systems-level framework integrating genetics, preclinical gene therapy, and clinical metrics to define robust cross-species putative biomarkers and possible mechanisms in RTT, with potential applicability to other neurodevelopmental disorders. One Sentence Summary Genetic Identification of cross-species biomarkers and mechanisms in Rett Syndrome
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Le contrôle bibliographique ouvert
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- Titre Crossref
- Brain <i>Mecp2</i> Gene Dosage and Gene Therapy Shape Multi-Omic Signatures and Putative Biomarkers in Rett Syndrome
- Date Crossref
- 02/09/2025
- Éditeur
- openRxiv
- Type
- posted-content
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Où se fait cette recherche
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Emory University Department of Cell Biology pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Middlebury College Program in Neuroscience pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Simons Initiative for the Developing Brain pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Georgia Institute of Technology pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Medical University of Graz pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Graz University Hospital pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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University Children's Hospital Zurich pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Boston Children's Hospital pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Rett Syndrome Research Trust pays non établi dans la noticeOrganisation à but non lucratif
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University of Edinburgh Institute for Neuroscience and Cardiovascular Research pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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School of Chemical and Biomolecular Engineering pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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George W. Woodruff School of Mechanical Engineering pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
Department of Cell Biology — Emory University, Program in Neuroscience — Middlebury College et Simons Initiative for the Developing Brain, avec 9 autres affiliations.
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