Lentiviral-mediated gene complementation rescues pathogenic ABCA3 variants
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Le résumé fourni par la source
ABSTRACT The ATP-binding cassette subfamily A member 3 (ABCA3) protein on the limiting membrane of lamellar bodies in alveolar type 2 (AT2) cells transports phospholipids required for pulmonary surfactant assembly. ABCA3 deficiency results from biallelic pathogenic variants in ABCA3 and causes progressive neonatal respiratory failure or childhood interstitial lung disease (chILD). Supportive/compassionate care or lung transplantation are the only current definitive treatments for ABCA3 deficiency and progressive respiratory failure. Complementing dysfunctional ABCA3 by gene addition has therapeutic potential. Previous studies show that repairing or complementing ABCA3 in induced pluripotent stem cell (iPSC)-derived AT2 cells rescues lamellar body morphology and surfactant phospholipid composition. Pathogenic variants disrupt ABCA3 function through altered protein trafficking (type 1) or by impaired phospholipid transport (type 2) into lamellar bodies. Here we tested ABCA3 gene complementation using a human pulmonary epithelial cell line (A549) with a genomically silenced ABCA3 locus ( ABCA3 KO ). From this line, additional cell lines that stably express individual ABCA3 variant cDNA constructs from a single genomic locus were tested: L101P (type 1), E292V (type 2), E690K (type 2), or wild-type ABCA3 . Lentiviral-mediated ABCA3 delivery to each cell line partially rescued localization to LAMP3+ vesicles, lamellar body-like structure morphology, and cell proliferation. A functional assay measuring NF-κB signaling suggested that ABCA3 complementation ameliorated aberrant inflammatory signaling in E292V or E690K (type 2) mutant lines, but not in L101P (type 1) or knockout lines. These studies highlight the therapeutic potential of gene addition as well as differences between ABCA3 pathogenic variants that may influence genetic therapy outcomes.
Ce résumé expose les affirmations des auteurs. BNTIC ne l’interprète pas comme une validation indépendante des résultats.
Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé, mais le titre doit être comparé manuellement.
- Titre Crossref
- Lentiviral-mediated gene complementation rescues pathogenic <i>ABCA3</i> variants
- Date Crossref
- 30/08/2025
- Éditeur
- openRxiv
- Type
- posted-content
Ce recoupement confirme des métadonnées liées au DOI. Il ne confirme ni la méthode ni les conclusions de l’étude, et il ne compte pas comme une seconde source scientifique indépendante.
Où se fait cette recherche
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University of Iowa pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Precision for Medicine (United States) pays non établi dans la noticeEntreprise
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St. Louis Children's Hospital pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Washington University in St. Louis Edward Mallinckrodt Department of Pediatrics pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Boston University pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Boston Medical Center pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Pappajohn Biomedical Institute pays non établi dans la noticeStructure de recherche
University of Iowa, Precision for Medicine (United States) et St. Louis Children's Hospital, avec 4 autres affiliations.
Une affiliation ne permet pas de déduire la nationalité d’un auteur.