Differential role of C-terminal truncations on alpha-synuclein pathology and Lewy body formation
Rattachement africain : ch, us, gb, se, cn, be, qa. Niveau de preuve : code pays fourni par la source.
Le résumé fourni par la source
Alpha-synuclein (aSyn) post-translational modifications (PTM), especially phosphorylation at serine 129 and C-terminal truncations, are highly enriched in Lewy bodies (LB), Lewy neurites, and other pathological aggregates in Parkinson's disease and synucleinopathies. However, the precise role of these PTM in pathology formation, neurodegeneration, and pathology spreading remains unclear. Here, we systematically investigated the role of post-fibrillization C-terminal aSyn truncations in regulating uptake, processing, seeding, and LB-like inclusion formation using a neuronal seeding model that recapitulates LB formation and neurodegeneration. We show that C-terminal cleavage of aSyn fibrils occurs rapidly post exogenous fibril internalization and during intracellular LB-like inclusion formation. Blocking cleavage of internalized fibrils does not affect seeding, but inhibiting enzymes such as calpains 1 and 2 alters LB-like inclusion formation. We show that C-terminal truncations, along with other PTMs, regulate fibril interactome remodeling, shortening, lateral association, and packing. These findings reveal distinct roles of C-terminal truncations at different aggregation stages on the pathway to LB formation, highlighting the need for consideration of stage‑specific strategies to target aSyn proteolytic cleavages.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- Differential role of C-terminal truncations on alpha-synuclein pathology and Lewy body formation
- Date Crossref
- 26/08/2025
- Éditeur
- Springer Science and Business Media LLC
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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École Polytechnique Fédérale de Lausanne Laboratory of Molecular and Chemical Biology of Neurodegeneration pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Stanford Medicine pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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University of Oxford Department of Physiology pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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National Hospital for Neurology and Neurosurgery pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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UCL Queen Square Institute of Neurology pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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University College London pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Lund University Department of Experimental Medical Science pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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China Medical University Institute of Health Sciences pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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UCB Pharma (Belgium) pays non établi dans la noticeEntreprise
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Cornell University pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Weill Cornell Medical College in Qatar pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Weill Cornell Medicine pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
Laboratory of Molecular and Chemical Biology of Neurodegeneration — École Polytechnique Fédérale de Lausanne, Stanford Medicine et Department of Physiology — University of Oxford, avec 9 autres affiliations.
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