Whole PROC Gene Sequencing to Explain Genetically Unresolved Protein C Deficiencies
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Abstract With exon-focused approaches, a proportion of protein C (PC) deficiencies remains genetically unresolved. In these cases, deep intronic variation or structural variation could be causal. To identify the causal variation in unrelated patients presenting a PC deficiency in whom no genetic variation was found using conventional exploration. Whole PROC gene was analyzed using next generation sequencing (NGS) in probands with unexplained confirmed decreased PC clot activity after genetic exploration in our centres since 2000. The pathogenic impact of identified candidate variants was assessed using both in silico analysis (MaxEntScan and SpliceAI) and in vitro splicing assay in HeLa and Huh7 cell lines. Among 2,263 probands, 53 remained unexplained after conventional genetic exploration. Whole PROC gene sequencing was performed in 38/53 probands for which a DNA sample was available. In total, 9 candidate variants from 11 probands (29%) were identified. They corresponded to 7 single nucleotide variants, one 541 bp deletion, and one 1.298 kb balanced inversion. Both the 541 bp deletion and the large balanced inversion disrupted PROC and were considered as pathogenic. Among the seven deep intronic substitutions, splicing functional assay found a deleterious impact (intron retention in mature mRNA or pseudo-exon activation) for four of them: c.237 + 75G > A, c.535 + 936C > T, c.536–95G > A, and c.796 + 49G > T. Thus, these variants were classified as likely pathogenic. Finally, NGS allowed the identification of causal variants in 8/38 patients previously unsolved protein C deficiency (21%). This study highlights the value of NGS for whole PROC gene sequencing in unexplained protein C deficiency.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- Whole PROC Gene Sequencing to Explain Genetically Unresolved Protein C Deficiencies
- Date Crossref
- 11/08/2025
- Éditeur
- Georg Thieme Verlag KG
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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Lyon 1 Université pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Inserm pays non établi dans la noticeOrganisme public
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Université Paris Cité pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Hôpital Européen Service d'Hématologie biologique pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Paris Cardiovascular Research Center pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Hémostase & Thrombose pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Université de Versailles Saint-Quentin-en-Yvelines pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Handicap neuromusculaire : Physiopathologie pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Hôpital Ambroise-Paré pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Assistance Publique – Hôpitaux de Paris pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Hôpital Européen Georges-Pompidou pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Centre Hospitalier Universitaire de Bordeaux pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
Lyon 1 Université, Inserm et Université Paris Cité, avec 9 autres affiliations.
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