A bottom-up approach to find lead compounds in expansive chemical spaces
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Le résumé fourni par la source
Drug discovery starts with the identification of a "hit" compound that, following a long and expensive optimization process, evolves into a drug candidate. Bigger screening collections increase the odds of finding more and better hits. For this reason, large pharmaceutical companies have invested heavily in high-throughput screening (HTS) collections that can contain several million compounds. However, this figure pales in comparison with the emergent on-demand chemical collections, which have recently reached the trillion scale. These chemical collections are potentially transformative for drug discovery, as they could deliver many diverse and high-quality hits, even reaching lead-like starting points. But first, it will be necessary to develop computational tools capable of efficiently navigating such massive virtual collections. To address this challenge, we have conceived an innovative strategy that explores the chemical universe from the bottom up, performing a systematic search on the fragment space (exploration phase), to then mine the most promising areas of on-demand collections (exploitation phase). Using a hierarchy of increasingly sophisticated computational methods to remove false positives, we maximize the success probability and minimize the overall computational cost. A basic implementation of the concept has enabled us to validate the strategy prospectively, allowing the identification of new BRD4 (BD1) binders with potencies comparable to stablished drug candidates.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- A bottom-up approach to find lead compounds in expansive chemical spaces
- Date Crossref
- 01/08/2025
- Éditeur
- Springer Science and Business Media LLC
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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Universitat de Barcelona pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Institute for Research in Biomedicine pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Vall d'Hebron Institut de Recerca pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Vall d'Hebron Hospital Universitari pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Enamine (Ukraine) pays non établi dans la noticeEntreprise
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Taras Shevchenko National University of Kyiv pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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European Molecular Biology Laboratory pays non établi dans la noticeOrganisme public
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Centre for Structural Systems Biology pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Universität Hamburg pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Institució Catalana de Recerca i Estudis Avançats pays non établi dans la noticeOrganisation à but non lucratif
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Institut de Biomedicina pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Unitat de Fisicoquímica pays non établi dans la noticeInstitution
Universitat de Barcelona, Institute for Research in Biomedicine et Vall d'Hebron Institut de Recerca, avec 9 autres affiliations.
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