Barbituric Acid Derivatives as Covalent Inhibitors of Leishmania braziliensis Dihydroorotate Dehydrogenase
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Le résumé fourni par la source
Abstract Covalent drug design applied to parasite proteins enables selective therapies by targeting nucleophilic residues of macromolecules. We present the first covalent inhibitors of Leishmania braziliensis dihydroorotate dehydrogenase (LbDHODH), a key enzyme in pyrimidine biosynthesis with a reactive cysteine (Cys131) in its active site. From barbituric acid derivatives, we discovered 2i as a LbDHODH inhibitor with leishmanicidal activity, exhibiting an IC50 of 0.5 ± 0.1 μM, a Kinact/KI of 767 M–1s–1, no inhibition of the human ortholog, and an EC50 of 11 ± 5 μM in L. braziliensis promastigotes, with no cytotoxicity in THP-1 cells and good passive permeability. X-ray crystallography confirms covalent bond formation with Cys131 and reveals active-site rearrangements. These findings support the proposed covalent inhibition mechanism and provide structural insights for further optimization. Our study validates LbDHODH as a promising target for leishmaniasis therapy and highlights the potential of covalent inhibition in antiparasitic drug discovery.
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Le contrôle bibliographique ouvert
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- Titre Crossref
- Barbituric Acid Derivatives as Covalent Inhibitors of <i>Leishmania braziliensis</i> Dihydroorotate Dehydrogenase
- Date Crossref
- 14/07/2025
- Éditeur
- American Chemical Society (ACS)
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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Target (United States) pays non établi dans la noticeEntreprise
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Universidade de São Paulo pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Hospital Universitário da Universidade de São Paulo pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Institute of Crystallography pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Universidade Federal de São Paulo Disciplina de Biologia Celular pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Drugs for Neglected Diseases Initiative pays non établi dans la noticeOrganisation à but non lucratif
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University of São Paulo pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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School of Pharmaceutical Sciences at Ribeirao Preto Center for the Research and Advancement in Fragments and molecular Targets (CRAFT) pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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School of Pharmaceutical Sciences of Ribeirao Preto Protein Crystallography Laboratory pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
Target (United States), Universidade de São Paulo et Hospital Universitário da Universidade de São Paulo, avec 6 autres affiliations.
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