Identification of nanomolar adenosine A2A receptor ligands using reinforcement learning and structure-based drug design
Rattachement africain : gb, ae, ro. Niveau de preuve : code pays fourni par la source.
Le résumé fourni par la source
Abstract Generative chemical language models (CLMs) have demonstrated success in learning language-based molecular representations for de novo drug design. Here, we integrate structure-based drug design (SBDD) principles with CLMs to go from protein structure to novel small-molecule ligands, without a priori knowledge of ligand chemistry. Using Augmented Hill-Climb, we successfully optimise multiple objectives within a practical timeframe, including protein-ligand complementarity. Resulting de novo molecules contain known or promising adenosine A 2A receptor ligand chemistry that is not available in commercial vendor libraries, accessing commercially novel areas of chemical space. Experimental validation demonstrates a binding hit rate of 88%, with 50% having confirmed functional activity, including three nanomolar ligands and two novel chemotypes. The two strongest binders are co-crystallised with the A 2A receptor, revealing their binding mechanisms that can be used to inform future iterations of structure-based de novo design, closing the AI SBDD loop.
Ce résumé expose les affirmations des auteurs. BNTIC ne l’interprète pas comme une validation indépendante des résultats.
Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- Identification of nanomolar adenosine A2A receptor ligands using reinforcement learning and structure-based drug design
- Date Crossref
- 01/07/2025
- Éditeur
- Springer Science and Business Media LLC
- Type
- journal-article
Ce recoupement confirme des métadonnées liées au DOI. Il ne confirme ni la méthode ni les conclusions de l’étude, et il ne compte pas comme une seconde source scientifique indépendante.
Où se fait cette recherche
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University of Cambridge Department of Chemistry pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Granta Design (United Kingdom) pays non établi dans la noticeEntreprise
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Khalifa University of Science and Technology pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Babeș-Bolyai University STAR-UBB Institute pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Nxera Pharma pays non établi dans la noticeInstitution
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College of Medicine and Health Sciences pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Structure Therapeutics pays non établi dans la noticeInstitution
Department of Chemistry — University of Cambridge, Granta Design (United Kingdom) et Khalifa University of Science and Technology, avec 4 autres affiliations.
Une affiliation ne permet pas de déduire la nationalité d’un auteur.