DCAF16-Based Covalent Degradative Handles for the Modular Design of Degraders
Rattachement africain : us, ie, ch. Niveau de preuve : code pays fourni par la source.
Le résumé fourni par la source
High Resolution Image Download MS PowerPoint Slide While targeted protein degradation is a powerful strategy for eliminating disease-causing proteins, the rational design of monovalent or molecular glue degraders remains challenging. In this study, we generated a library of BET-domain inhibitor JQ1 analogs bearing elaborated electrophilic handles to identify permissive covalent degradative handles and E3 ligase pairs. We identified an elaborated fumaramide handle that, when appended onto JQ1, led to the proteasome-dependent degradation of BRD4. We revealed that the E3 ubiquitin ligase CUL4 DCAF16 ─a common E3 ligase target of electrophilic degraders─was responsible for BRD4 loss by covalently targeting C173 on DCAF16. While this original fumaramide handle was not permissive to the degradation of other neo-substrates, a truncated version of this handle attached to JQ1 was still capable of degrading BRD4, now through targeting both C173 and C178. This truncated fumaramide handle, when appended to various protein targeting ligands, was also more permissive in degrading other neo-substrates, including CDK4/6, SMARCA2/4, the androgen receptor (AR), as well as the undruggable AR truncation variant AR-V7. We have identified a unique DCAF16-targeting covalent degradative handle that can be transplanted across several protein-targeting ligands to induce the degradation of their respective targets for the modular design of monovalent or bifunctional degraders.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- DCAF16-Based Covalent Degradative Handles for the Modular Design of Degraders
- Date Crossref
- 26/06/2025
- Éditeur
- American Chemical Society (ACS)
- Type
- journal-article
Ce recoupement confirme des métadonnées liées au DOI. Il ne confirme ni la méthode ni les conclusions de l’étude, et il ne compte pas comme une seconde source scientifique indépendante.
Où se fait cette recherche
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Innovative Genomics Institute pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Novartis (Ireland) pays non établi dans la noticeEntreprise
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University of California Department of Nutritional Sciences and Toxicology pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Novartis (Switzerland) pays non établi dans la noticeEntreprise
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University of Basel pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Freiwillige Akademische Gesellschaft pays non établi dans la noticeInstitution
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Department of Biomedicine Basel pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Department of Chemistry pays non établi dans la noticeInstitution
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Novartis-Berkeley Translational Chemical Biology Institute pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Department of Molecular and Cell Biology pays non établi dans la noticeInstitution
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Department of Nutritional Sciences and Toxicology pays non établi dans la noticeInstitution
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Novartis Biomedical Research pays non établi dans la noticeInstitution
Innovative Genomics Institute, Novartis (Ireland) et Department of Nutritional Sciences and Toxicology — University of California, avec 9 autres affiliations.
Une affiliation ne permet pas de déduire la nationalité d’un auteur.