Blocking somatic repeat expansion and lowering huntingtin via RNA interference synergize to prevent Huntington’s disease pathogenesis in mice
Rattachement africain : us, gb. Niveau de preuve : code pays fourni par la source.
Le résumé fourni par la source
Huntington's disease (HD) is a progressive neurodegenerative disorder with no approved therapies. Two major molecular drivers-somatic expansion of inherited CAG repeats and toxic mutant HTT (mHTT) variants-lead to neuronal dysfunction. Despite multiple trials, HTT-lowering strategies have not shown meaningful clinical benefit. Using therapeutic divalent siRNAs, we assessed the long-term impact of silencing MSH3 (a key regulator of somatic expansion), HTT, or both. In Q111 HD mice (>110 CAGs), which exhibit robust expansion, mHTT inclusions, and transcriptional dysregulation by 12 months, long-term MSH3 silencing blocked expansion, reduced inclusions, and reversed gene expression changes. HTT silencing alone had limited effect, but combined MSH3/HTT targeting synergistically eliminated inclusions and restored transcriptomic profiles. Parallel treatment in wild-type mice showed no toxicity, supporting the safety of long-term intervention. These findings position somatic expansion as a promising therapeutic target and demonstrate the potential of RNAi-based co-silencing of MSH3 and HTT as a disease-modifying strategy for HD.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- Blocking somatic repeat expansion and lowering huntingtin via RNA interference synergize to prevent Huntington’s disease pathogenesis in mice
- Date Crossref
- 25/06/2025
- Éditeur
- openRxiv
- Type
- posted-content
Ce recoupement confirme des métadonnées liées au DOI. Il ne confirme ni la méthode ni les conclusions de l’étude, et il ne compte pas comme une seconde source scientifique indépendante.
Où se fait cette recherche
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University of Massachusetts Chan Medical School pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Huntington's Disease Association pays non établi dans la noticeOrganisation à but non lucratif
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MRC Prion Unit pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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UCL Queen Square Institute of Neurology Department of Neurodegenerative Disease and Huntington’s Disease Centre pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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University College London pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Rancho BioSciences (United States) pays non établi dans la noticeEntreprise
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Massachusetts General Hospital pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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CHDI Foundation pays non établi dans la noticeOrganisation à but non lucratif
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RNA Therapeutics Institute UMass Chan Medical School pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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UMass Chan Medical School pays non établi dans la noticeInstitution
University of Massachusetts Chan Medical School, Huntington's Disease Association et MRC Prion Unit, avec 7 autres affiliations.
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