Efficacy of Nrf2 activation in a proteinuric Alport syndrome mouse model
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Le résumé fourni par la source
Activation of nuclear factor erythroid 2–related factor 2 (Nrf2) has shown protective effects in experimental models of acute kidney injury and nonproteinuric chronic kidney disease. However, the efficacy of Nrf2 activation for proteinuric chronic kidney disease with glomerular injury is controversial, as a transient increase in proteinuria is observed. Here, we identified a potent Nrf2 activator UD-051, which inhibits the interaction between Kelch-like ECH-associated protein 1 (Keap1) and Nrf2. UD-051 significantly ameliorated the progressive phenotype of Alport syndrome mouse model in an Nrf2-dependent manner, accompanied by increased proteinuria. Mild Nrf2 activation by genetic Keap1 knockdown or pharmacological Keap1 inhibition with CDDO-imidazolide did not attenuate Alport kidney disease, suggesting that strong Nrf2 activation is essential for clear therapeutic efficacy. In-depth analysis revealed that UD-051 suppressed tubular injury, including oxidative stress, inflammation, and dysregulated metabolism. UD-051 with losartan, a renin–angiotensin system inhibitor that targets glomerular dysfunction, vastly ameliorated Alport kidney disease. Our study provides a comprehensive insight into the efficacy of Nrf2 activation in Alport syndrome and provides a rationale for adding a Keap1-Nrf2 interaction inhibitor to a renin–angiotensin system inhibitor.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- Efficacy of Nrf2 activation in a proteinuric Alport syndrome mouse model
- Date Crossref
- 17/06/2025
- Éditeur
- Life Science Alliance, LLC
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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Wellcome Centre for Cell-Matrix Research pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Kumamoto University pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Ube (Japan) pays non établi dans la noticeEntreprise
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Kobe University Department of Pediatrics pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Tohoku University Tohoku Medical Megabank Organization pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Tohoku Medical Megabank Organization pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Graduate School of Pharmaceutical Sciences Department of Molecular Medicine pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Faculty of Life Sciences Global Center for Natural Resources Sciences pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Pharmaceutical Research Laboratory pays non établi dans la noticeStructure de recherche
Wellcome Centre for Cell-Matrix Research, Kumamoto University et Ube (Japan), avec 6 autres affiliations.
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