Loss of DOT1L disrupts neuronal transcription and leads to a neurodevelopmental disorder
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Le résumé fourni par la source
Individuals with monoallelic gain-of-function variants in the histone lysine methyltransferase DOT1L display global developmental delay and varying congenital anomalies. However, the impact of monoallelic loss of DOT1L remains unclear. Here, we sought to define the effects of partial DOT1L loss by applying bulk and single-nucleus RNA-sequencing, ChIP-sequencing, imaging, multielectrode array recordings and behavioural analysis of zebrafish and multiple mouse models. We present a cohort of 16 individuals (12 females, 4 males) with neurodevelopmental disorders and monoallelic DOT1L variants, including a frameshift deletion, an in-frame deletion, a nonsense, and missense variants clustered in the catalytic domain. We demonstrate that specific variants cause loss of methyltransferase activity. In primary cortical neurons, Dot1l knockdown disrupts transcription of synaptic genes, neuron branching, expression of a synaptic protein and neuronal activity. Further in the cortex of heterozygous Dot1l mice, Dot1l loss causes sex-specific transcriptional responses and H3K79me2 depletion, including within downregulated genes. Lastly, using both zebrafish and mouse models, we found behavioural disruptions that include developmental deficits and sex-specific social behavioural changes. Overall, we define how DOT1L loss leads to neurological dysfunction by demonstrating that partial Dot1l loss impacts neuronal transcription, neuron morphology and behaviour across multiple models and systems.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- Loss of DOT1L disrupts neuronal transcription and leads to a neurodevelopmental disorder
- Date Crossref
- 11/06/2025
- Éditeur
- Oxford University Press (OUP)
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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University of Pennsylvania Department of Genetics pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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University of Toronto Department of Molecular Genetics pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Hospital for Sick Children pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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SickKids Foundation pays non établi dans la noticeOrganisation à but non lucratif
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Sickkids Research Institute Program in Developmental and Stem Cell Biology pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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New York University Department of Biochemistry and Molecular Pharmacology pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Instituto de Nutricion e Higiene de los Alimentos pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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University of Chile pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Universidad del Desarrollo pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Clínica Alemana pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Northern Ireland Civil Service pays non établi dans la noticeOrganisme public
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Cincinnati Children's Hospital Medical Center Department of Human Genetics pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
Department of Genetics — University of Pennsylvania, Department of Molecular Genetics — University of Toronto et Hospital for Sick Children, avec 9 autres affiliations.
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