Uncovering the Unusual Inhibition Mechanism of a Trypanosome Alternative Oxidase Inhibitor Displaying Broad-Spectrum Activity against African Animal Trypanosomes
Rattachement africain : jp, gb, in, Nigéria, us, it, sa, es. Niveau de preuve : code pays fourni par la source.
Le résumé fourni par la source
Abstract The glucose-dependent respiration of bloodstream forms of the parasite Trypanosoma brucei depends on an unusual and essential mitochondrial electron-transport system, consisting of glycerol-3-phosphate dehydrogenase and the trypanosome alternative oxidase (TAO). We report here the discovery of an allosteric inhibitor of TAO that displays highly potent activity (EC50 values in the range 1–20 nM) against the important veterinary pathogens T. b. brucei, Trypanosoma evansi, Trypanosoma equiperdum, and Trypanosoma congolense, i.e., >5-fold greater potency than the standard drugs. The methylene-linked 2-methyl-4-hydroxybenzoate 2-pyridinyldiphenylphosphonium derivative (1) was the best inhibitor of recombinant TAO (IC50 = 1.3 nM) via a noncompetitive/allosteric mechanism (Ki = 3.46 nM). Remarkably, X-ray crystallography showed that 1 was bound to a site of TAO ∼25 Å from the catalytic pocket. Although 1 demonstrated good safety toward mammalian cells in vitro (selectivity index >2300), it did not fully clear parasitemia in experimental animals, attributable to a high hepatic clearance.
Ce résumé expose les affirmations des auteurs. BNTIC ne l’interprète pas comme une validation indépendante des résultats.
Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- Uncovering the Unusual Inhibition Mechanism of a Trypanosome Alternative Oxidase Inhibitor Displaying Broad-Spectrum Activity against African Animal Trypanosomes
- Date Crossref
- 04/06/2025
- Éditeur
- American Chemical Society (ACS)
- Type
- journal-article
Ce recoupement confirme des métadonnées liées au DOI. Il ne confirme ni la méthode ni les conclusions de l’étude, et il ne compte pas comme une seconde source scientifique indépendante.
Où se fait cette recherche
-
Kyoto Institute of Technology pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
-
University of Salford pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
-
Centre for Science and Environment pays non établi dans la noticeOrganisation à but non lucratif
-
Ahmadu Bello University Nigéria (code pays fourni par la source)Université ou école supérieure
-
University of San Diego pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
-
University of California San Diego pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
-
University of Tokyo Hospital pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
-
Center for Discovery pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
-
The University of Tokyo pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
-
Kumamoto University pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
-
Università di Camerino pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
-
Jazan University pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
Kyoto Institute of Technology, University of Salford et Centre for Science and Environment, avec 9 autres affiliations. Pays d’affiliation : Nigéria.
Une affiliation ne permet pas de déduire la nationalité d’un auteur.