CREM is a regulatory checkpoint of CAR and IL-15 signalling in NK cells
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Le résumé fourni par la source
Chimeric antigen receptor (CAR) natural killer (NK) cell immunotherapy offers a promising approach against cancer1–3. However, the molecular mechanisms that regulate CAR-NK cell activity remain unclear. Here we identify the transcription factor cyclic AMP response element modulator (CREM) as a crucial regulator of NK cell function. Transcriptomic analysis revealed a significant induction of CREM in CAR-NK cells during the peak of effector function after adoptive transfer in a tumour mouse model, and this peak coincided with signatures of both activation and dysfunction. We demonstrate that both CAR activation and interleukin-15 signalling rapidly induce CREM upregulation in NK cells. Functionally, CREM deletion enhances CAR-NK cell effector function both in vitro and in vivo and increases resistance to tumour-induced immunosuppression after rechallenge. Mechanistically, we establish that induction of CREM is mediated by the PKA–CREB signalling pathway, which can be activated by immunoreceptor tyrosine-based activation motif signalling downstream of CAR activation or by interleukin-15. Finally, our findings reveal that CREM exerts its regulatory functions through epigenetic reprogramming of CAR-NK cells. Our results provide support for CREM as a therapeutic target to enhance the antitumour efficacy of CAR-NK cells. The transcription factor CREM is a pivotal regulator of NK cell function, making CREM a valuable target to increase the efficacy of anticancer immunotherapies based on this cell population and chimeric antigen receptors.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- CREM is a regulatory checkpoint of CAR and IL-15 signalling in NK cells
- Date Crossref
- 04/06/2025
- Éditeur
- Springer Science and Business Media LLC
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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The University of Texas MD Anderson Cancer Center Department of Stem Cell Transplantation and Cellular Therapy pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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The University of Texas Health Science Center at Houston Department of Neurology pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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German Cancer Research Center pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Johannes Gutenberg University Mainz pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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University Medical Center of the Johannes Gutenberg University Mainz Institute of Immunology pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Deutsches Konsortium für Translationale Krebsforschung pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Technical University of Munich Department of Medicine III: Hematology and Oncology pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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University of Maryland Department of Biology pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Helmholtz Institute Mainz pays non établi dans la noticeOrganisme public
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German Cancer Consortium (DKTK) pays non établi dans la noticeInstitution
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Helmholtz Institute for Translational Oncology Mainz (HI-Tron Mainz) pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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University Cancer Center Mainz pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
Department of Stem Cell Transplantation and Cellular Therapy — The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Department of Neurology — The University of Texas Health Science Center at Houston et German Cancer Research Center, avec 9 autres affiliations.
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