2025 article

BRAF oncogenic mutants evade autoinhibition through a common mechanism

Hugo Lavoie, Ting Jin, Driss Lajoie, Marion Décossas, Patrick Gendron, Bing Wang, František Filandr, Malha Sahmi, Chang Hwa Jo, Sandra Weber, Geneviève Arseneault, Sasmita Tripathy, Pierre Beaulieu, Doris A. Schuetz, David C. Schriemer, Anne Marinier, William J. Rice, Pierre Maisonneuve, Marc Therrien

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Rattachement africain : ca, fr, us. Niveau de preuve : code pays fourni par la source.

Le résumé fourni par la source

Uncontrolled activation of the rat sarcoma (RAS)-extracellular signal-regulated kinase (ERK) pathway drives tumor growth, often because of oncogenic BRAF mutations. BRAF regulation, involving monomeric autoinhibition and activation by dimerization, has been intensely scrutinized, but mechanisms enabling oncogenic mutants to evade regulation remain unclear. By using cryo-electron microscopy, we solved the three-dimensional structures of the three oncogenic BRAF mutant classes, including the common V600E variant. These mutations disrupted wild-type BRAF's autoinhibited state, mediated by interactions between the cysteine-rich domain and kinase domain, thereby shifting the kinase domain into a preactivated conformation. This structural change likely results from helix αC displacement. PLX8394, a BRAF inhibitor that stabilizes helix αC in an inactive conformation, restored the autoinhibited conformation of oncogenic BRAF, explaining the properties of this class of compounds.

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Le contrôle bibliographique ouvert

DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.

Titre Crossref: BRAF oncogenic mutants evade autoinhibition through a common mechanism
Date Crossref: 29/05/2025
Éditeur: American Association for the Advancement of Science (AAAS)
Type: journal-article

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Où se fait cette recherche

Institute for Research in Immunology and Cancer pays non établi dans la notice
Structure de recherche
Centre National de la Recherche Scientifique pays non établi dans la notice
Organisme public
Université de Bordeaux pays non établi dans la notice
Université ou école supérieure
Chimie et Biologie des Membranes et des Nanoobjects pays non établi dans la notice
Structure de recherche
Institut Européen de Chimie et Biologie pays non établi dans la notice
Structure de recherche
Institut Polytechnique de Bordeaux pays non établi dans la notice
Université ou école supérieure
NYU Langone Health Cryo-EM Core Facility pays non établi dans la notice
Établissement de santé
University of Calgary pays non établi dans la notice
Université ou école supérieure
Université de Montréal Institute for Research in Immunology and Cancer pays non établi dans la notice
Université ou école supérieure
CBMN - Chimie et Biologie des Membranes et des Nanoobjets (IECB 2 pays non établi dans la notice
Institution
Cumming School of Medicine Department of Biochemistry &amp pays non établi dans la notice
Université ou école supérieure

Institute for Research in Immunology and Cancer, Centre National de la Recherche Scientifique et Université de Bordeaux, avec 8 autres affiliations.

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