Blocking cancer-fibroblast mutualism inhibits proliferation of endocrine therapy resistant breast cancer
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Abstract In early-stage estrogen receptor-positive (ER + ) breast cancer, resistance to endocrine therapy (ET) and CDK4/6 inhibitors (CDK4/6i) often involve a shift away from estrogen-driven proliferation. The nature and source of compensatory growth signals driving cancer proliferation remain unknown but represent direct therapeutic targets of resistant cells. By analyzing single-cell RNA-sequencing data from serial biopsies of patient tumors, we elucidated compensatory growth signaling pathways activated in ET + CDK4/6i-resistant cancer cells, along with the intercellular growth signal communications within the tumor microenvironment. In most patient tumors, resistant cancer cells increased ERBB growth pathway activity during treatment, only partially through ERBB receptor upregulation. Concurrently, fibroblasts within the tumor increased ERBB ligand communication with cancer cells, as they differentiated to a proliferative and mesenchymal phenotype in response to TGF $$\beta$$ β signals from cancer cells. In vitro model systems demonstrated molecularly how therapy induces a mutualistic cycle of crosstalk between cancer cells and fibroblasts, fostering a growth factor-rich tumor microenvironment circumventing estrogen reliance. We show that ERBB inhibition can break this cancer-fibroblasts mutualism, targeting an acquired sensitivity of resistant cancer cells.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- Blocking cancer-fibroblast mutualism inhibits proliferation of endocrine therapy resistant breast cancer
- Date Crossref
- 08/05/2025
- Éditeur
- Springer Science and Business Media LLC
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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City Of Hope National Medical Center Department of Medical Oncology & Therapeutics pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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University of Utah Department of Mathematics pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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University of Kansas Medical Center Department of Internal Medicine pays non établi dans la noticeOrganisme public
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The University of Texas Health Science Center pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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The University of Texas Health Science Center at Houston pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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School of Biological Sciences pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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School of Medicine Department of Integrative Biology and Pharmacology pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
Department of Medical Oncology & Therapeutics — City Of Hope National Medical Center, Department of Mathematics — University of Utah et Department of Internal Medicine — University of Kansas Medical Center, avec 4 autres affiliations.
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