Pleiotropic effects of MORC2 derive from its epigenetic signature
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Le résumé fourni par la source
Heterozygous missense mutations in MORC2 have been implicated in various clinical entities, ranging from early-onset neurodevelopmental disorders to late-onset neuropathies. The mechanism underlying the phenotypic heterogeneity and pleiotropic effects of MORC2 has remained elusive. Here, we analysed blood and fibroblast DNA methylation, transcriptomes, proteomes and phenotypes of 53 MORC2 patients. We identified a MORC2-specific DNA methylation episignature that is universal across all MORC2-associated phenotypes and conserved across different tissues. The MORC2 episignature consists mainly of DNA hypermethylation in promoter regions, leading to transcriptional repression of target genes resulting in a MORC2-specific RNA signature. Concomitant downregulation of three disease-associated genes-ERCC8, NDUFAF2 and FKTN-at different levels mirrors the variable biochemical defects and clinical manifestations observed in MORC2 patients. Silencing of NDUFAF2 accounts for the Leigh syndrome manifestation, whereas dysmorphic features are due to the repression of ERCC8. Overall, we showed that pathogenic MORC2 variants cause specific episignature, whereby methylation level variability and its repression impact on target genes explains the pleiotropy and predicts phenotypic heterogeneity in MORC2-related disorders. We predict that epigenetic variation may underlie pleiotropy in other Mendelian disorders.
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Le contrôle bibliographique ouvert
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- Titre Crossref
- Pleiotropic effects of <i>MORC2</i> derive from its epigenetic signature
- Date Crossref
- 30/04/2025
- Éditeur
- Oxford University Press (OUP)
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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Helmholtz Munich pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Technical University of Munich pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Kagoshima University Department of Neurology and Geriatrics pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Bambino Gesù Children's Hospital pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Düsseldorf University Hospital pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Heinrich Heine University Düsseldorf pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Capital Medical University Department of Neurology pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Beijing Children’s Hospital pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Fondazione IRCCS Istituto Neurologico Carlo Besta pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Heidelberg University Institute of Human Genetics pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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University Hospital Heidelberg Institute of Human Genetics pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Institute of Human Genetics pays non établi dans la noticeStructure de recherche
Helmholtz Munich, Technical University of Munich et Department of Neurology and Geriatrics — Kagoshima University, avec 9 autres affiliations.
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