Interrupting ELMSAN1 repression of nuclear acetyl-CoA production therapeutically reprograms cancer cells
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Le résumé fourni par la source
SUMMARY Metabolites are essential substrates for epigenetic modifications. Although nuclear acetyl-CoA constitutes a small fraction of the whole cell pool, it regulates cell fate by locally providing histone acetylation substrate. Here, we combined phenotypic chemical screen and genome-wide CRISPR screen to demonstrate a nucleus-specific acetyl-CoA regulatory mechanism that can be modulated to achieve therapeutic cancer cell reprogramming. While previously thought that nucleus-localized pyruvate dehydrogenase complex (nPDC) is constitutively active, we found that nPDC is constitutively inhibited by the nuclear protein ELMSAN1 through direct interaction. Pharmacologic inhibition of the ELMSAN1-nPDC interaction derepressed nPDC activity, enhancing nuclear acetyl-CoA generation and reprogramming cancer cells to a postmitotic state with diminished cell-of-origin signatures. Reprogramming was synergistically enhanced by histone deacetylase 1/2 inhibition, resulting in inhibited tumor growth, durably suppressed tumor-initiating ability, and improved survival in multiple cancer types in vivo , including therapy-resistant sarcoma patient-derived xenografts and carcinoma cell line xenografts. Our findings highlight the potential of targeting ELMSAN1-nPDC as epigenetic cancer therapy.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- Interrupting ELMSAN1 repression of nuclear acetyl-CoA production therapeutically reprograms cancer cells
- Date Crossref
- 29/04/2025
- Éditeur
- openRxiv
- Type
- posted-content
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Où se fait cette recherche
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Harvard University Department of Stem Cell and Regenerative Biology pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Massachusetts General Hospital Center for Regenerative Medicine pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Harvard Stem Cell Institute pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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University of California Department of Pediatrics pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Center for Cancer Research pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Department of Cell Biology pays non établi dans la noticeInstitution
Department of Stem Cell and Regenerative Biology — Harvard University, Center for Regenerative Medicine — Massachusetts General Hospital et Harvard Stem Cell Institute, avec 3 autres affiliations.
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