Covalent targeting leads to the development of LIMK1 isoform-selective inhibitors
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Le résumé fourni par la source
Abstract Selectivity for closely related isoforms of protein kinases is a major challenge in the design of drugs and chemical probes. Covalent targeting of unique cysteines is a potential strategy to achieve selectivity for highly conserved binding sites. Here, we used a pan-LIMK inhibitor to selectively probe LIMK1 over LIMK2 by targeting the LIMK1-specific cysteine C349 located in the glycine-rich loop region. Binding kinetics of both non-covalent and covalent LIMK inhibitors were investigated, and the fast on-rate and small size of type-I inhibitors were used in the design of a covalent LIMK1 inhibitor. The developed cell-active, isoform-selective LIMK1 inhibitor showed excellent proteome-wide selectivity in pull-down assays, enabling studies of LIMK1 isoform-selective functions in cellular model systems and providing a versatile chemical tool for studies of the LIMK signalling pathway.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- Covalent targeting leads to the development of LIMK1 isoform-selective inhibitors
- Date Crossref
- 19/04/2025
- Éditeur
- openRxiv
- Type
- posted-content
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Où se fait cette recherche
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Goethe University Frankfurt pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Johannes Gutenberg University Mainz pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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University Medical Center of the Johannes Gutenberg University Mainz pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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German Cancer Research Center German Cancer Consortium (DKTK) pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Heidelberg University pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Johann Wolfgang Goethe-University Institute for Pharmaceutical Chemistry pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Enzymlogic pays non établi dans la noticeInstitution
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Johannes Gutenberg University Medical Center Institute of Transfusion Medicine pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Inst. f. Molekulare Systembiologie pays non établi dans la noticeInstitution
Goethe University Frankfurt, Johannes Gutenberg University Mainz et University Medical Center of the Johannes Gutenberg University Mainz, avec 6 autres affiliations.
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