Discovery of an ApoE4-targeted small-molecule SirT1 enhancer for the treatment of Alzheimer’s disease
Rattachement africain : no, us. Niveau de preuve : code pays fourni par la source.
Le résumé fourni par la source
Decreased expression of sirtuin 1 (SirT1) has been implicated in Alzheimer's disease (AD), and as we previously reported, is related to transcriptional repression by the major risk factor for sporadic AD, apolipoprotein E4 (ApoE4). Herein we describe the discovery of an orally brain-permeable small-molecule, DDL-218, that enhanced SirT1 in ApoE4-expressing neuronal cells and a murine AD model. DDL-218 increased the transcription factor NFYb resulting in upregulation of PRMT5. Mechanistic and modeling studies show that binding of ApoE4 to the SirT1 gene promoter can be displaced by PRMT5 leading to increased SirT1 transcription. DDL-218 treatment elicited improvement in memory in the AD model, suggesting that DDL-218 enhancement of neurotrophic SirT1 in the brain has potential to modulate neuronal activity that may clinically provide an improvement in cognitive function and complement the current anti-Aβ antibody monotherapy. Our findings support further development of DDL-218 as a novel ApoE4-targeted therapeutic candidate for AD.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- Discovery of an ApoE4-targeted small-molecule SirT1 enhancer for the treatment of Alzheimer’s disease
- Date Crossref
- 23/04/2025
- Éditeur
- Springer Science and Business Media LLC
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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Drug Discovery Laboratory (Norway) pays non établi dans la noticeEntreprise
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Los Angeles Medical Center pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Charles R. Drew University of Medicine and Science pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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University of California Department of Molecular and Medical Pharmacology pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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David Geffen School of Medicine The Drug Discovery Lab pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
Drug Discovery Laboratory (Norway), Los Angeles Medical Center et Charles R. Drew University of Medicine and Science, avec 2 autres affiliations.
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