Repurposing of the RIPK1-Selective Benzo[1,4]oxazepin-4-one Scaffold for the Development of a Type III LIMK1/2 Inhibitor
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Le résumé fourni par la source
High Resolution Image Download MS PowerPoint Slide Benzoxazepinones have been extensively studied as exclusively selective RIP kinase 1 inhibitors. This scaffold binds to an allosteric pocket created by an αC-out/DFG-out conformation. This inactive conformation results in a large expansion of the kinase back pocket, a conformation that has also been reported for LIM kinases. Scaffold hopping is common in the design of orthosteric kinase inhibitors but has not been explored in the design of allosteric inhibitors, mainly due to the typically exclusive selectivity of type III inhibitors. Here, we hypothesized that the shared structural properties of LIMKs and RIPKs could lead to novel type III LIMK inhibitors using the benzoxazepinone scaffold. We report the discovery of a novel LIMK1/2 inhibitor that relies on this scaffold-based approach. The discovered compound 10 showed low nanomolar potency on LIMK1/2 and exceptional selectivity, as confirmed by a comprehensive selectivity panel with residual RIPK activity as the only off-target. The study provides one of the few examples for scaffold hopping for allosteric inhibitors, which are usually associated with exclusive target selectivity.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- Repurposing of the RIPK1-Selective Benzo[1,4]oxazepin-4-one Scaffold for the Development of a Type III LIMK1/2 Inhibitor
- Date Crossref
- 14/04/2025
- Éditeur
- American Chemical Society (ACS)
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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Goethe University Frankfurt pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Johannes Gutenberg University Mainz pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Institute for Transfusion Medicine pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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University Medical Center of the Johannes Gutenberg University Mainz pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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German Cancer Research Center pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Deutsches Konsortium für Translationale Krebsforschung pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Takeda (Japan) pays non établi dans la noticeEntreprise
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Johann Wolfgang Goethe University Institute for Pharmaceutical Chemistry pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Institute of Transfusion Medicine−Transfusion Centre pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Johannes Gutenberg University Medical Center pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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German Cancer Consortium (DKTK) pays non établi dans la noticeInstitution
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Takeda Pharmaceutical Company Limited Research pays non établi dans la noticeEntreprise
Goethe University Frankfurt, Johannes Gutenberg University Mainz et Institute for Transfusion Medicine, avec 9 autres affiliations.
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