Identification of modifier gene variants overrepresented in familial hypomagnesemia with hypercalciuria and nephrocalcinosis patients with a more aggressive renal phenotype
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Le résumé fourni par la source
Familial hypomagnesemia with hypercalciuria and nephrocalcinosis (FHHNC) is an ultra-rare autosomal recessive renal tubular disease with an incidence of <1/1.000.000 individuals, caused by loss-of-function mutations in CLDN16 and CLDN19. Our study includes a unique cohort representing all known FHHNC patients in Spain, with 90% harbouring mutations in CLDN19. Of these, 70% carry the p.G20D mutation in homozygosis. Despite this high genetic homogeneity, our FHHNC cohort display a high phenotypic variability, even among siblings harbouring identical mutations. Patients were stratified at the extremes of the renal phenotype according to their estimated glomerular filtration rate annual decline and subjected to whole exome sequencing (WES) aiming to find candidate phenotype-modifier genes. Initial statistical analysis by SKAT-O identified numerous variants, which were then filtered based on P-value <0.01 and kidney expression. A thorough prioritization strategy was then applied by an exhaustive disease knowledge-driven exploitation of data from public databases (Human Protein Atlas, GWAS catalog, GTEx) to further refine candidate genes. Odds ratios were also calculated to identify potential risk variants. This analysis pipeline suggested several gene variants associated with a higher risk of developing a more aggressive renal phenotype. While these findings hint at the existence of genetic modifiers in FHHNC, further research is needed to confirm their role and potential clinical significance. Clinical decisions should not be based on these preliminary findings, and additional cohorts should be studied to validate and expand upon our results. This exploratory study provides a foundation for future investigations into the genetic factors influencing FHHNC progression and may contribute to our understanding of the disease's variable expressivity potentially enabling the implementation of more tailored therapeutic strategies.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- Identification of modifier gene variants overrepresented in familial hypomagnesemia with hypercalciuria and nephrocalcinosis patients with a more aggressive renal phenotype
- Date Crossref
- 02/04/2025
- Éditeur
- Public Library of Science (PLoS)
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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Vall d'Hebron Institut de Recerca pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Centro Nacional de Análisis Genómico pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Universitat de Barcelona pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Universitat Autònoma de Barcelona pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Vall d'Hebron Hospital Universitari pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Vall d'Hebron Research Institute (VHIR) Renal Physiopathology Group pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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CNAG pays non établi dans la noticeInstitution
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Vall d'Hebron University Hospital Pediatric Nephrology Department pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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School of Medicine Pediatrics Department pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
Vall d'Hebron Institut de Recerca, Centro Nacional de Análisis Genómico et Universitat de Barcelona, avec 6 autres affiliations.
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