TDP-43 seeding induces cytoplasmic aggregation heterogeneity and nuclear loss of function of TDP-43
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Le résumé fourni par la source
Cytoplasmic aggregation and nuclear depletion of TAR DNA-binding protein 43 (TDP-43) are hallmarks of several neurodegenerative disorders. Yet, recapitulating both features in cellular systems has been challenging. Here, we produced amyloid-like fibrils from recombinant TDP-43 low-complexity domain and demonstrate that sonicated fibrils trigger TDP-43 pathology in human cells, including induced pluripotent stem cell (iPSC)-derived neurons. Fibril-induced cytoplasmic TDP-43 inclusions acquire distinct biophysical properties, recapitulate pathological hallmarks such as phosphorylation, ubiquitin, and p62 accumulation, and recruit nuclear endogenous TDP-43, leading to its loss of function. A transcriptomic signature linked to both aggregation and nuclear loss of TDP-43, including disease-specific cryptic splicing, is identified. Cytoplasmic TDP-43 aggregates exhibit time-dependent heterogeneous morphologies as observed in patients-including compacted, filamentous, or fragmented-which involve upregulation/recruitment of protein clearance pathways. Ultimately, cell-specific progressive toxicity is provoked by seeded TDP-43 pathology in human neurons. These findings identify TDP-43-templated aggregation as a key mechanism driving both cytoplasmic gain of function and nuclear loss of function, offering a valuable approach to identify modifiers of sporadic TDP-43 proteinopathies.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- TDP-43 seeding induces cytoplasmic aggregation heterogeneity and nuclear loss of function of TDP-43
- Date Crossref
- 01/05/2025
- Éditeur
- Elsevier BV
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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VIB-KU Leuven Center for Brain & Disease Research pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Hasselt University Dynamic Bioimaging Lab pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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KU Leuven pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Laboratory of Neurophysiology in Neurodegenerative Disorders pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Switch Laboratory pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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VIB Bio-Imaging Core pays non établi dans la noticeInstitution
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VIB Single Cell & Microfluidics Unit pays non établi dans la noticeInstitution
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Laboratory of Neurobiology pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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University Hospitals Leuven Laboratory of Neurobiology pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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VIB Single Cell Bioinformatics Expertise Unit pays non établi dans la noticeInstitution
VIB-KU Leuven Center for Brain & Disease Research, Dynamic Bioimaging Lab — Hasselt University et KU Leuven, avec 7 autres affiliations.
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