A cluster of inhibitory residues in the regulatory domain prevents activation of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
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Activation of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) Cl ‒ channel requires PKA phosphorylation at the regulatory (R) domain to relieve inhibition of ATP-dependent channel activity. This study aimed to identify the primary inhibitory site that prevents channel activation. CFTR mutants with deletion of residues 760 to 783 (ΔR 760–783 ) elicited constitutive macroscopic and single-channel Cl ‒ currents in the presence of ATP before PKA phosphorylation, suggesting that protein segment R 760–783 in the R domain blocks CFTR activation. With the background of ΔR 760–835 , further deletion of R 708–759 led to fully active channels in the presence of ATP, but the absence of PKA, suggesting that R 708–759 prevents the activation of ΔR 760–835 -CFTR. R 760–783 peptides were unstructured in buffered solutions in CD spectroscopy and the N771P mutation that interrupts the α-helix formation induced no apparent constitutive current before PKA phosphorylation. These data suggest that interpeptide interactions by α-helices likely contribute trivially to the blocking effect of R 760–783 . CFTR mutants with small deletions or alanine replacements containing any one of residues R 766 and S 768 in a PKA consensus sequence and M 773 and T 774 generated PKA-independent CFTR Cl ‒ currents. Similarly, introducing the mutations Q767C or T774C into a control CFTR construct produced constitutive CFTR Cl ‒ currents by positively charged 2-(trimethylammonium)ethylmethanethiosulfonate modification of target cysteines. Moreover, PKA-independent single-channel activity was evidently observed in R766K-, S768K-, and T774K-CFTR mutants. Therefore, the four residues, R 766 , S 768 , M 773 , and T 774 , may form an inhibitory module that precludes CFTR activation through side-chain interactions. This inhibitory mechanism might be emulated by other PKA-dependent proteins.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- A cluster of inhibitory residues in the regulatory domain prevents activation of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
- Date Crossref
- 01/05/2025
- Éditeur
- Elsevier BV
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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Zhejiang Normal University pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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William & Mary Department of Applied Science pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Jinhua Academy of Agricultural Sciences pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Jinhua Central Hospital pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Jinhua University of Vocational Technology pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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University of Iowa pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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College of Life Sciences pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Jinhua People's Hospital Department of Gynecology and Obstetrics pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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School of Information Engineering pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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