The Influence of Indisulam on Human Immune Effector Cells: Is a Combination with Immunotherapy Feasible?
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Background: As a modulator of pre-mRNA splicing, the anti-cancer agent indisulam can induce aberrantly spliced neoantigens, enabling immunologic anti-tumor activity. Consequently, combining indisulam with immunotherapy is expected to be a promising novel approach in cancer therapy. However, a prerequisite for such a combination is that immune effector cells remain functional and unharmed by the chemical. Methods: To ensure the immunocompetence of human immune effector cells is maintained, we investigated the influence of indisulam on ex vivo-isolated T cells and monocyte-derived dendritic cells (moDCs) from healthy donors. We used indisulam concentrations from 0.625 µM to 160 µM and examined the impact on the following: (i) the activation of CD4+ and CD8+ T cells by CD3-crosslinking and via a high-affinity TCR, (ii) the cytotoxicity of CD8+ T cells, (iii) the maturation process of moDCs, and (iv) antigen-specific CD8+ T cell priming. Results: We observed dose-dependent inhibitory effects of indisulam, and substantial inhibition occurred at concentrations around 10 µM, but the various functions of the immune system exhibited different sensitivities. The weaker activation of T cells via CD3-crosslinking was more sensitive than the stronger activation via the high-affinity TCR. T cells remained capable of killing tumor cells after treatment with indisulam up to 40 µM, but T cell cytotoxicity was impaired at 160 µM indisulam. While moDC maturation was also rather resistant, T cell priming was almost completely abolished at a concentration of 10 µM. Conclusions: These effects should be considered in possible future combinations of immunotherapy with the mRNA splicing inhibitor indisulam.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- The Influence of Indisulam on Human Immune Effector Cells: Is a Combination with Immunotherapy Feasible?
- Date Crossref
- 14/03/2025
- Éditeur
- MDPI AG
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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German Climate Computing Centre pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Universitätsklinikum Erlangen pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Comprehensive Cancer Center Erlangen pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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University of Lisbon pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Bavarian Cancer Research Center (BZKF) pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Department of Dermatology pays non établi dans la noticeInstitution
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Deutsches Zentrum Immuntherapie (DZI) pays non établi dans la noticeInstitution
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Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa Instituto de Medicina Molecular João Lobo Antunes pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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