Aktualisierung des Modells pathogener CNBP Repeatexpansionen ursächlich für die Myotone Dystrophie Typ 2

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Hintergrund: Die Myotone Dystrophie Typ 2 (DM2) ist eine Multisystemerkrankung für deren Diagnose eine molekulargenetische Untersuchung zum Nachweis einer ursächlichen (CCTG)n-Repeatexpansion im CNBP Gen essenziell ist. Die Struktur der Repeatexpansionen ist aufgrund ihres ausgeprägten somatischen Mosaiks und hohen Länge bisher nur eingeschränkt charakterisiert worden. Die Diagnostik bedarf besonderer Methoden. Methode: Zur Verbesserung der Diagnostik der DM2 wurde eine zusätzliche repeat-primed PCR etabliert (bidirektionale RP-PCR). Ebenfalls wurde die Struktur der CNBP Repeatexpansionen durch die Kombination verschiedenster molekulargenetischer Verfahren reevaluiert (u.a. verschiedene repeat-primed PCRs und long-read Sequenzierung). Resultate: Die neu etablierte bidirektionale RP-PCR verbesserte die Diagnostik der DM2 und wies eine falsch-negativ Rate der Standarddiagnostik von 0,7% nach. Als Ursache hierfür konnte ein weiterer bisher unbekannter (TCTG)n Repeat am 3"-Ende der Expansion identifiziert werden. Dieser wurde in der analysierten Kohorte in 84% der Patienten nachgewiesen. Schlussfolgerung: Das Modell der Architektur von CNBP Repeatexpansionen muss um einen zusätzlichen (TCTG)n am 3'-Ende erweitert werden, ebenfalls ist eine Anpassung der Leitlinien zur molekulargenetischen Diagnostik notwendig. Eine weitere Charakterisierung des Repeats über long-read Sequenzierung könnte eine erstmalige Etablierung einer Phänotyp-Genotyp-Korrelation für die DM2 ermöglichen. Publication History Article published online: 11 March 2025 © 2025. Thieme. All rights reserved. Georg Thieme Verlag KG Oswald-Hesse-Straße 50, 70469 Stuttgart, Germany

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